贲门失弛缓症的病因、病理和发病机制研究进展

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1、贲门失弛缓症的病因、病理和发病机制研究进展　　贲门失弛缓症是一种食管运动障碍性疾病，以食管缺乏蠕动和食管下括约肌（LES）松弛不良为特征。临床上贲门失弛缓症表现为液体和固体食物的吞咽困难，体重减轻，餐后反食，夜间呛咳以及胸骨后不适或疼痛。以上临床症状加上食管吞钡检查发现食管-胃连接处典型的鸟嘴样狭窄、食管扩张以及食管下括约肌压力测定显示LES压力升高，吞咽引起的反射性LES松弛消失，贲门失弛缓症可以确诊。目前治疗有药物、气囊扩张、手术及肉毒杆菌毒素（BT）局部注射等。现就本病的病因、病理及发病机制作一综

2、述。　　一、病因和发病机制　　贲门失弛缓症的病因、病理和发病机制研究进展　　贲门失弛缓症是一种食管运动障碍性疾病，以食管缺乏蠕动和食管下括约肌（LES）松弛不良为特征。临床上贲门失弛缓症表现为液体和固体食物的吞咽困难，体重减轻，餐后反食，夜间呛咳以及胸骨后不适或疼痛。以上临床症状加上食管吞钡检查发现食管-胃连接处典型的鸟嘴样狭窄、食管扩张以及食管下括约肌压力测定显示LES压力升高，吞咽引起的反射性LES松弛消失，贲门失弛缓症可以确诊。目前治疗有药物、气囊扩张、手术及肉毒杆菌毒素（BT）局部注射等。现就本

3、病的病因、病理及发病机制作一综述。　　一、病因和发病机制　　贲门失弛缓症的病因还不十分清楚，可能与遗传、自身免疫、感染或（和）环境因素有关。由于本病可发生于婴幼儿、少年儿童、兄弟姊妹、父母与子女之间,并且可与家族性自主神经功能异常、家族性糖皮质激素不足、Rozycki综合征、淀粉样变性、遗传性小脑共济失调、下颌面骨发育不全等遗传性疾病共存，本病可能为常染色体隐性遗传。O′Brien和Smart［1］报道在1个父母健康的家庭，7个子女中有5人患食管运动障碍性疾病，其中4人食管吞钡表现为贲门失弛缓症。但是M

4、ayberry等调查了100多名患者的亲属,并未发现在有遗传性疾病的家族中，贲门失弛缓症的患病率高，因而人们怀疑本病另有原因。其中病毒感染倍受关注。有人发现在脊髓灰质炎后遗症中，如果延髓受累，33%的患者可出现严重吞咽困难［2］。Robertson等［3］用补体结合试验检测58例患者血清，14例中发现水痘-带状疱疹病毒而对照组均未发现，并用原位聚合酶链反应（PCR）检测9例贲门失弛缓症患者的标本，3例标本中水痘-疱疹病毒阳性，人们有理由相信病毒可能是其病因。儿童中水痘感染相当常见，但是贲门失弛缓症的患病

5、率相当低。由于HLA基因复合体的特异等位基因与某些自身免疫性疾病形成以及基因遗传性疾病有关，又有人［4］提出免疫-基因机制。annes［4］发现同患本病的父女具有相同的HLA表型。2）兴奋环行和纵行平滑肌引起收缩，另一种是抑制环行肌层的非肾上腺能非胆碱能（NANC）神经元。NANC神经元由氮能和肽能神经元构成。氮能神经释放的一氧化氮（NO）［13］和肽能神经释放的血管活性肠肽（VIP）［13］和降钙素相关肽（CGRP）［14］等多肽调节LES的松弛［13］。肽能神经中以VIP分布最广泛［13］。90年代

6、以来，多数研究表明，LES的松弛主要是依靠氮能神经释放的NO［15］来调节。NO是由细胞内左旋精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）作用下释放出来，通过扩散方式进入LES平滑肌细胞内，激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），使细胞内cGMP增加，再激活cGMP依赖性蛋白激酶（CG-PK），引起LES平滑肌松弛。近年的研究还发现神经纤维与平滑肌之间有一种间质细胞，其胞浆内有NOS，氮能神经元释放NO作用于间质细胞，使之合成NO，从而放大了NO向LES的信号传递。LES本身也存在神经型一氧化氮合酶（nNOS），也能释放N

7、O直接松弛LES。1996年Brookes等［16］对豚鼠食管肌间神经丛细胞进行研究发现，在食管体抑制性神经元胞体中86%含NOS，在LES局部松弛性神经元胞体中53%NOS阳性。而胆碱能神经元在食管体为20%，在LES占47%。说明支配食管运动的神经元以抑制性神经元为主，并且在抑制性神经元中以氮能神经元占优势。也有研究证实LES的肌间神经丛的抑制性神经元细胞中同时存在NO和VIP［13］。现已证实，吞咽后出现的LES松弛反射是由局部释放的NO来完成［15］。抑制NO或阻断VIP均可引起LES压力升高，

8、说明抑制性神经元在调节LES的松弛中十分重要。贲门失弛缓症由于调节LES的抑制性神经、尤其是含NOS的神经元受损，导致抑制性神经递质VIP、NO减少，从而引起调节LES的兴奋性和抑制性神经失衡，最终引起LES压力增高而出现一系列的临床表现。　　贲门失弛缓症“去神经模型”也是神经源学说的最好证明。此模型是应用神经毒剂或阳离子去垢剂破坏肌间神经和部分肌肉，由于肌肉再生力比神经强，肌肉再生恢复，神经几乎是永久性损伤，从而导致肌间神经丛受损而出现贲