肺癌靶向药特罗凯、凯美纳、易瑞沙三药比较

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1、3种EGFR-TKI药物的比较湖南中医药大学第一附属医院肖望重主要内容1：肺癌靶向治疗背景与EGFR-TKI定义2：3种EGFR-TKI药物结构比较3：3种EGFR-TKI药物临床研究比较4：小结2004年发现EGFR敏感突变1978发现EGFR2009年BRAF突变2005年T790M突变EMT2006年Her-2突变2007年ALK融合基因2008年CTCS中检测到T790M突变FDA/cFDA批准的治疗研发中的药物2003年吉非替尼上市(一线)2004年厄洛替尼上市（二线）20013年厄洛替尼一线阿法替尼2011年埃克替尼

2、上市克唑替尼上市2014年AZD9291CO16862014年埃克替尼一线Ceritinib20152015年AZD92912013年发现ROS1、RET重排NSCLC靶向治疗发展历程2011年阿法替尼+西妥西单抗（I期）关键发现治疗发展肺腺癌驱动基因的发现背景2007肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！2015中国肺腺癌驱动基因特点AnandWu.PLoSONE2012ShiY,etal.JThoracOncol2014HanBaohui,etal.2015ELCC96O对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI

3、是唯一首选的标准治疗一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗后换EGFR-TKI;或在现有化疗的基础上加EGFR-TKI定义EGFR-TKI：表皮细胞生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）酪氨酸激酶(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)作用机制：EGFR-TKI直接作用于肿瘤细胞内区激酶催化结构域ATP结合位点上，干扰ATP结合，阻断细胞信号通路的传导阻断新生血管的形成，诱导细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤细胞生长目的。EGFR-TKI分类吉非替尼厄洛替尼埃克

4、替尼阿法替尼来那替尼Dacomitinib艾维替尼AZD9291……第一代第二代第三代分子结构比较结构式通用名称吉非替尼（Gefitinat）厄洛替尼（Erlotinib）埃克替尼（Icotinib）商品名易瑞沙特罗凯凯美纳生产厂家阿斯利康罗氏浙江贝达分子式C22H24ClFN4OC22H23N3O4HClC22H21N3O4HCl分子量446.9429.9427.88上市时间2003年2004年2011年EGFR-TKI吉非替尼厄洛替尼埃克替尼给药方法250mgqd150mgqd125mgtid达峰时间(小时)3-740

5、.5-4半衰期(小时)41-4836.26峰/谷浓度(ng/ml)378/3301737/11682050/995达稳态时间(天)7-107-87-11血浆蛋白结合率(%)909398.5蓄积效应有无无主要代谢途径CYP3A4CYP3A4CYP2C19/CYP3A4药代动力学比较IC50值比较不同水平吉非替尼厄洛替尼埃克替尼分子水平(IC50)27nM2.5nM5nM细胞水平(IC50)80-90nM20nM50nM细胞生长(IC50)8.8µM1µM1µM动物水平(60mg/kg)38%56%52%IC50是指被抑制一半时的抑

6、制剂的浓度。它能指示某一药物或者物质（抑制剂）在抑制某些生物（比如酶、细胞受体等）的半量。TITAN厄洛替尼优于安慰剂ICOGEN埃克替尼与吉非替尼等效INTREST吉非替尼与二线化疗等效EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的临床研究对比ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.SunY,etal.2013LancetOncolog

7、y研究NEGFRTKI类型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS261吉非替尼71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4284.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517262.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222473.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL154厄洛替尼83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17358vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG3308阿法替尼61vs2211.1vs6.90.58LUX

8、-LUNG636466.9vs23.011.0vs5.60.28CONVINCE280埃克替尼期待期待期待MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM20