nac对器官缺血-再灌注损伤保护作用的研究进展

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1、NAC对器官缺血/再灌注损伤保护作用的研究进展作者：周晓燕张建福，张咏梅【关键词】N-乙酰-L-半胱氨酸;缺血/再灌注损伤;保护作用器官缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)时，由于机体氧化系统和抗氧化系统失衡，氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)产生增多，在体内蓄积过多，使器官组织的细胞膜脂质过氧化，细胞线粒体受损，引起组织细胞凋亡和坏死，造成器官组织损伤[1]。器官I/R导致的损伤实际上是一种氧化应激反应，在缺血或缺氧、氧自由基、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)等

2、胞外刺激的作用下激活多种凋亡信号通路的启动，因此关于应用抗氧化剂保护器官I/R的研究成为国内外研究的热点。　　N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetylcystEine,NAC)是一种抗氧化剂，可以提高器官I/R时组织细胞中超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)的活性，减少丙二醛(malonaldehyde,MDA)的含量，从而抑制再灌注早期ROS的生成，并促进ROS的清除。保护细胞膜和减轻线粒体损伤，抑制细胞内凋亡相关因子的激活，促进细胞增殖，减少细胞凋亡，发挥对I/R损伤的保护作用[2]。此外，研究发现，NAC还可以抑制炎症反应和多

3、种凋亡信号通路的激活，减少器官I/R时组织细胞的凋亡坏死，发挥对多种器官I/R损伤的保护作用[3]。　　1机体的氧化防护系统及NAC的生物学活性　　Haramaki等[4]认为，无论是脂溶性抗氧化剂,如生育酚，还是水溶性的抗氧化剂，如谷胱甘肽(glutathione,GSH)、维生素C、二氢基硫辛酸等，都能够提高机体对氧化应激的防护功能。GSH作为机体的一个必需物质，以高浓度形式(3～5mmol/g)广泛存在于哺乳动物的细胞中，维持细胞的氧化、还原的平衡稳定，并能够及时清除机体内的ROS。当组织器官发生I/R损伤时，使细胞内的GSH大量消耗，造成细胞凋亡坏死，

4、从而引起严重的机体损伤[5]，外源性补充的抗氧化剂NAC可以很容易被机体吸收利用，并且尚未发现任何毒副作用。NAC一方面可以使机体内GSH合成酶含量增加，增加细胞内GSH的含量和活性，同时，还可以直接进入细胞内水解为半胱氨酸，刺激细胞内GSH的合成从而保护机体。因此，NAC可以看作是I/R损伤时ROS的清道工[6]。同时NAC还具有显著的抗炎功能，这一特点对于免疫细胞非常有用，可以抑制炎性细胞因子的产生释放，减轻机体的炎性损伤[7]。　　2NAC对心肌I/R损伤的保护作用　　心肌I/R损伤一直是临床上困扰心脏治疗的一个问题，血栓溶解、血管成型术、冠状动脉旁路移

5、植术等都可以引起心肌的I/R损伤。心肌I/R时导致心肌抑顿、心律不齐，甚至心肌坏死，促发再灌注时ROS生成骤增，使脂质过氧化，蛋白变性，DNA变形，最终引起心肌细胞的坏死。同时，ROS可以引发心肌的炎症反应，诱导产生氧化应激性心肌损伤。心肌I/R时再灌注早期迸发的大量ROS可以使IκB发生磷酸化使之与核因子-κB(NF-κB)发生解离，导致后者发生核转录，NF-κB核转录后可以迅速促进一些致炎因子、黏附分子、TNF-α等的表达，造成心肌细胞的损伤;NF-κB还可以启动其相关凋亡信号通路的表达，促进心肌细胞凋亡坏死[8-9]。　　在I/R导致心肌损伤的多种抗氧化

6、防护系统中，谷胱甘肽/谷胱甘肽还原酶系统尤为重要，它能及时清除再灌注早期的ROS、过氧化氢等有害物质，抑制脂质过氧化。心肌I/R时，外源性给予抗氧化剂NAC能够及时补充细胞内消耗的GSH，同时也能及时清除氧自由基。Kin等[10]研究发现，NAC提高心肌I/R损伤时心肌细胞中GSH的水平从而抑制NF-κB的激活，抑制其上下游的凋亡信号因子的表达，发挥对心肌的保护作用。Masahiro等[11]发现，再灌注早期维持NAC血药浓度可以减轻心肌I/R损伤梗死区面积。Orhan等[12]研究发现，NAC可以抑制心肌再灌注时TNF-α的表达，提高心肌细胞中GSH的含量，

7、减轻由于外科手术(如冠状动脉旁路移植术、血管成型术等)造成的心肌损伤。　　目前临床上运用NAC减轻心肌I/R损伤大都靠经验或以动物实验为基础，但是临床上NAC减轻心肌梗死区面积的给药方法各报道不同[13]。Masahiro等[11]研究发现，于心肌缺血前30min给予NAC150mg·kg-1·h-1持续静脉输注2h，即持续至再灌注后1h，可以使心肌I/R损伤时梗死区的面积降低至8%，比分别于再灌注前30min和复灌前5min一次性静脉给予NAC150mg/kg降低心肌梗死区面积至56%的效果明显要好，这与NAC在半衰期(15min)后，其血药浓度快速下降，心

8、肌细胞贮备NAC很少有关;但2种给药方