皮肤对免疫系统的调控作用论文

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1、皮肤对免疫系统的调控作用论文图1：正常皮肤和炎症皮肤条件下角质细胞、朗格汉斯细胞和T细胞间的相互作用。一个长期困扰科学家的现象—紫外光能抑制皮肤的免疫反应—终于得到了科学解释。光和一些其他刺激通过促进皮肤细胞RANKL（receptoractivatorofNF-κBligand）的表达，促使调节性T细胞（regulatoryTcells,Tregs）增殖。皮肤总是暴露于环境刺激之下，这很可能会引起机体内免疫系统的失衡。例如，当皮肤暴露在紫外光之下，免疫系统会受到抑制：紫外光可以部分治疗银屑病（psoriasis）–一种自身免疫性疾病。现在，Loser为我

2、们找到了一条线索用以解释为何一些环境刺激，如紫外光引起的某些皮肤炎症，会抑制局部和全身的免疫反应〔1〕。他们勾勒出了一幅细胞和分子动态图.freelmunesystem）中存活不可或缺的细胞因子；CD25（IL-2受体的α链）同样也是不可或缺的，它参与构成高亲和性的IL-2受体〔3〕。确实的，在人类和啮齿类动物中，Foxp3、IL-2或CD25的遗传变异都会引起炎症性肠病（inflammatoryboulatorymolecule）如CD80、CD86等的表达来实现的，尤其是在IL-2存在的条件下〔6〕。其他分子也参与这个过程，包括RANK。RANK是一个

3、肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在骨重建、怀孕期乳腺形成、淋巴结形成、T细胞－树突细胞间相互作用、树突细胞的存活中都有其重要作用〔7.8〕。一般地，T细胞在受到刺激后高度表达RANKL配体和CD40L。这些T细胞通过RANK/RANKL和CD40/CD40L相互作用激活树突细胞，增强它的存活〔7.8〕。从这里可以看出，局部的、不同细胞间细胞因子和细胞表面分子的相互作用，有助于决定Tregs的活化和增殖程度，保证机体对入侵微生物或外来物质实施有效、最佳的免疫反应，不伤及其他组织。Loser等的研究结果表明皮肤角质细胞在正常生理状态下是低水平表达RANKL，而在

4、受到紫外光照射或病毒感染时会提高表达水平〔1〕。这就暗示着RANKL在皮肤中的重要地位。确实地，作者发现当单独对表皮角质细胞进行转基因使其过量表达RANKL，皮肤中的Tregs数量会增加。另外，正常的小鼠在接受紫外光照射之后也会在引流淋巴结（draininglymphnode）中提高Tregs的数量〔1〕。同样，在采用RANK-Fc融合蛋白阻断RANKL，或者去除朗格汉斯细胞（Langerhanscell；一类存在于表皮/epidermis的树突细胞亚群），Tregs的数量会显著下降。值得注意的是，当小鼠中树突细胞和朗格汉斯细胞过量表达RANKL时，CD8

5、6和CD205(DEC205；树突细胞特异性表达分子)的表达量也会提高；不管在体内还是体外，这些细胞都具有激发Tregs增殖的能力。而且，体内、外实验都表明树突细胞可以诱导原始T细胞向类自然Treg细胞（naturalTreg-likecell）转化。将这些结果综合起来，可以发现这样一个简单模型：角质细胞在应对皮肤炎症时表达RANKL，可能借此活化了朗格汉斯细胞，因为该细胞与角质细胞通过RANK/RANKL相互作用；这些活化的朗格汉斯细胞有针对性地激发引流淋巴结中自然Tregs的增殖。这些过程发生后，增殖的Tregs开始抑制皮肤及其他组织中的免疫反应（图1

6、）。a)正常皮肤中，角质细胞并不表达RANKL。朗格汉斯细胞尽管会表达受体RANK，但不会通过RANKL/RANK相互作用被角质细胞激活，从而也不会刺激T细胞。b)Loser等展示了当皮肤暴露于紫外光照射下，角质细胞表达RANKL，用之刺激朗格汉斯细胞。随后，朗格汉斯细胞提高协同刺激分子CD86和CD205的表达量，同时还分泌细胞因子，从而促进CD25+CD4+Tregs的增殖。此时CD25+CD4+Tregs会表达CD86的受体CD28。这些Tregs会在局部和周身抑制免疫反应。Loser等的发现解释了紫外光照射治疗银屑病的过程〔9〕。同时，此项发现也与

7、之前报道的银屑病患处包含更多Tregs相吻合〔10〕。此外，作者指出：皮肤中产生的早已认为具有免疫抑制作用的维生素D3，是RANKL的强诱导性分子〔8〕；维生素D3通过角质细胞、皮肤树突细胞间RANKL/RANK相互作用来诱导Tregs〔11〕。这一重要发现也具有潜在的临床应用价值。例如，通过局部皮肤或皮下的抗原处理，结合局部RANKL的表达（如通过紫外光照射来实现），可以增加抗原特异性的Tregs，让其在全身起作用〔8〕。尽管离真正懂得如何选择性、可信赖地激活皮肤中Tregs而不是效应性T细胞（effectorTcell）还有更为深入的研究需要完成，但这

8、种方法有希望被用来开发治疗过敏及其他免疫疾病。另一方面，如果让局部