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1、脊髓损伤后线粒体超微结构和呼吸功能的变化3讨论近年来研究发现，线粒体功能正常与否，是决定细胞生存或死亡的关键因素。细胞能量代谢障碍，以及细胞凋亡或坏死等一系列细胞病理反应过程，都与线粒体的结构和功能异常有关。细胞生命活动所需能量90%以上由线粒体氧化磷酸化提供，因此，线粒体功能的改变直接影响神经细胞的功能。.L.编辑。图1正常脊髓组织线粒体（×8000）,呈圆形或椭圆形,线粒体膜结构清楚、嵴致密、排列整齐图2SCI后6h脊髓组织线粒体（×8000）体积增大,嵴稍肿胀、紊乱,部分出现膜结构不清图3SCI后12h脊髓组织线粒体（×8000）,嵴稍肿胀、部分
2、开始断裂和溶解图4SCI后24h脊髓组织线粒体（×8000）,可见嵴断裂溶解、膜破裂线粒体呼吸功能的重要参数有：R3、R4、RCR（RCR＝R3/R4）和P/O比值［4］。R3反映线粒体内膜底物通透性（底物载体）、呼吸链、ATP合成酶和ATP/ADP移位体等情况；R4反映线粒体内膜天然质子传导性即内膜通透性的大小；RCR反映线粒体结构完整及功能状态，是一个非常灵敏的指标，它直接反映氧化磷酸化偶联程度；P/O比值是指线粒体利用氧化释放能量转化为ATP的效率，是氧化磷酸化效率的重要指标，P/O比值下降预示氧化磷酸化脱偶联。 研究发现脊髓和脑创伤后早期（伤
3、后6～12h）线粒体呼吸活性R3、RCR、P/O和OPR均明显下降,R4相对正常或升高［5］。本实验中SCI组在伤后R3显著低于对照组，有极显著差异（P<0.01）；同时R4显著高于对照组，有极显著差异（P<0.01）；SCI组在伤后各时相RCR、P/O明显低于对照组，差异非常显著（P<0.01）。表明脊髓损伤后伤段脊髓线粒体内膜底物通透性、呼吸链和ATP/ADP移位体等明显受到影响，线粒体内膜通透性增加，也说明损伤的线粒体RCR的变化是由R3降低和R4升高共同变化造成。线粒体氧化磷酸化偶联程度明显受到抑制，利用氧化释放能量转化为AT
4、P的效率明显降低。电镜病理学检查也发现SCI后神经元线粒体有明显损害，与线粒体功能障碍相符。 生物大分子结构是功能的基础，一般认为分子结构改变在先，功能改变在后，脊髓损伤后线粒体呼吸功能改变也必然反映内膜和基质的改变。这些改变可能机制有以下几方面:(1)线粒体膜损伤:创伤后膜通透性增加、肿胀,内膜蛋白、脂类组分丢失,有序结构改变,严重质子回漏,使H+泵发生障碍,甚至内膜去能化,膜转运功能降低,基质水肿,氧化磷酸化功能降低,电子传递活性下降,ATP合成下降。脊髓损伤后抑制了ATP酶的活性，加重伤段脊髓水电解质的紊乱，最终导致线粒体膜加重。(2)产生一些
5、线粒体呼吸抑制剂或解偶联剂［6］：脊髓损伤后神经细胞膜上Ca2+通道开放,细胞外Ca2+大量进入细胞内，引起细胞内Ca2+超载，同时激活磷脂酶,使膜磷脂、脂肪酸释放,游离脂肪酸增多。脊髓损伤时儿茶酚类分泌增加,也可通过cAMP激活甘油三酯脂肪酶,脂肪酸释放增多。另外,外伤后自由基产生增多,膜肽链断裂、变性,导致线粒体脂质变薄，流动性降低，出现毛孔，影响其氧化磷酸化。(3)脊髓组织缺血、缺氧，使NADH不能经呼吸链氧化成NAD+，NAD+/NADH比值下降、抑制柠檬酸合成酶的活性，三羧酸功能下降,ATP合成减少。 内膜通透性损害即脱偶联的表现［7］。状
6、态Ⅲ速率（R3）则依赖于状态Ⅲ中任何一个限速步骤，主要包括底物通透性（底物载体），底物脱氢酶、呼吸链、ATP合成酶和腺苷酸移位体。线粒体R4的增高可使线粒体内膜通透性增高，降低ΔμH+，进而可诱导线粒体释放其基质内的物质如细胞色素C等，激活caspase9/3等蛋白酶，引起细胞凋亡。由于SCI组R4升高而R3降低，说明底物载体、底物脱氢酶和呼吸链均未受影响。因此R3的降低提示ATP合成酶活力降低或腺苷酸移位体的结构发生改变。腺苷酸移位体位于线粒体的内膜上，其蛋白结构的异常将影响ADP的转位从而影响ATP的合成。同样ATP合成酶活力的降低也使ATP合成减
7、少，最终导致线粒体的能量代谢障碍。大量Ca2+进入细胞，细胞内Ca2+浓度增高抑制代谢活动，过量的Ca2+破坏线粒体的电子传递链，而终止ATP产生，也就是使所有依赖ATP的生命活动终止了，同时，大量乳酸堆积，产生大量自由基，加重了神经的继发性损伤。因继发性脊髓损伤的病理机制复杂,有关线粒体在脊髓继发性损伤机制中的作用，如线粒体功能变化对神经细胞凋亡的影响以及其在神经细胞凋亡信号转导机制中的作用等问题仍有待进一步研究。【参考
