ⅳ型胶原酶与肿瘤的侵袭和转移

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1、Ⅳ型胶原酶与肿瘤的侵袭和转移【关键词】Ⅳ型胶原酶肿瘤侵袭和转移肿瘤的发生是一复杂过程，包含了血管生成、肿瘤侵袭与转移等多个步骤。在此过程中，肿瘤细胞分泌许多蛋白水解酶以降解基底膜和细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）［1］。基质金属蛋白酶（matrixmetalloprotEinases，MMPs）就是其中一类Zn2+依赖的内源性蛋白水解酶［2］。Ⅳ型胶原酶是MMPs家族的一个成员，主要降解细胞外基质中的Ⅳ型胶原成分,与肿瘤的侵袭和转移关系密切，是近年来国内外研究的一个热点［3］。1肿瘤

2、的侵袭转移及与之有关的基质降解酶肿瘤侵袭和转移是一个主动过程，这一过程可以概括为三个步骤：（1）肿瘤细胞与细胞外基质成分粘附；（2）肿瘤细胞释放或诱导释放蛋白水解酶，降解细胞外基质；（3）降解区域肿瘤细胞在趋化因子引导下迁移。完善的细胞外基质和基底膜可以限制肿瘤细胞的浸润和转移。在组织学上，基底膜完整性的破坏被认为是恶性肿瘤侵袭开始的一个标志。肿瘤细胞合成及分泌大量基质降解酶。降解细胞外基质是肿瘤细胞侵袭、转移的重要步骤。细胞外基质和基底膜重塑是癌细胞侵袭转移过程中的关键环节，需借助于蛋白降解酶的表达和激活［4

3、］。目前所知与肿瘤侵袭、转移有关的基质降解酶有两大类：蛋白酶类和糖苷酶类，前者主要降解细胞外基质中的蛋白成分，如Ⅳ型胶原、层粘连蛋白及蛋白聚糖中的核心蛋白部分，后者主要降解其中的糖蛋白及蛋白聚糖中的多糖链。现已识别与肿瘤细胞降解ECM有关的蛋白酶类有四种：丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和MMPs。它们能够降解基质成份，并具有不同程度的特异性。基质金属蛋白酶是一组重要的细胞外基质降解酶，它通过对细胞外基质中不同成份的降解，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用［5］。2Ⅳ型胶原酶的结构作为MMPs家族的重要一

4、员，Ⅳ型胶原酶包括明胶酶A（gelatinaseA，MMP2）、明胶酶B（gelatinaseB，MMP9），除含有MMPs家族所共有的氨基末端和锌离子结合区域外，MMP2和MMP9在催化部位间均含有区别于其他MMP的类似Ⅱ型类纤粘连蛋白（fibonectinliketypeⅡ）的明胶结合部位，而两者之间的差别在于MMP9多一段富含脯氨酸长度为54个氨基酸残基的与Ⅴ型胶原α2链同源的序列。它们主要作用底物分别为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型明胶，Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型胶原、纤粘连蛋白、弹性蛋白(MMP2)；Ⅰ、Ⅴ型明胶，

5、Ⅳ、Ⅴ型胶原（MMP9）。3MMP2基因及其表达和激活的调节MMP2基因位于人类染色体16q21，由13个外显子和12个内含子所组成，结构基因总长度为27kb，与其他金属蛋白酶不同，MMP2基因5旁侧序列促进子区域含有2个GC盒而不是TATA盒。MMP2以前酶原的形式由多种细胞分泌，如成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞和恶性肿瘤细胞等。与其他金属蛋白酶相似，MMP2分子含有氨基末端片段、金属结合片段及羧基末端片段，其中带有高度保守序列PRCGV/NPD的氨基末端具有一个不配对的半胱氨酸残基，该残基与激

6、活位点的锌原子相互作用介导着MMP2的前状态;金属结合片段是公认的锌结合部位，其含旁侧有2个组氨酸的保守序列HEGH；羧基末端具有类似凝血酶的片段，该片段的具体功能尚未明确。此外，MMP2还具有一个58个氨基酸残基组成的明胶结合片段。目前认为，MMP2活性调节发生于基因转录、前酶原的激活、细胞表面的结合以及与来源于肿瘤或宿主细胞的MMP抑制剂的相互作用等多个不同的水平［6］。4MMP2与肿瘤侵袭和转移关系MMP2与人类肿瘤的侵袭有关，活化的MMP2定位于细胞穿透基质的突出部位，估计其有“钻头”的作

7、用。通过转染MMP2的激活因子膜结合型MMPs，能增强肿瘤细胞穿过基底膜基质的功能。体外实验结果显示，ras基因诱导的恶性肿瘤细胞株的MMP2表达增加，激活MMP2的单克隆抗体能促进A2085细胞株的侵袭能力，而抑制MMP2的单抗则使A2085细胞株穿透重组基底膜的能力明显减弱。TIMP2对肿瘤侵袭转移的抑制是MMP2与肿瘤侵袭转移相关性的又一佐证，正常或早期的前列腺癌MMP2/TIMP2值接近1.0，而重症或晚期的肿瘤该比值却分别达到了3.3、2.8［7］。TIMP2过度表达，能抑制转移性

8、ras转化小鼠胚胎成纤维细胞裸鼠静脉注射后肺转移灶的形成，以及体内肿瘤的生长速度和癌细胞的浸润特性。另外有研究表明，MMP2在甲状腺癌、癌旁组织和良性病变的阳性表达率比较差异有统计学意义（P<0.05)［8］。然而，有研究表明MMP2表达仅与胃癌患者生存率有单因素相关的趋势，而不是预后的独立指标。MMP2在乳腺癌的很早期即可在乳腺癌细胞中表达，被认为是导致肿瘤形成的早期事件