upa-upar的结构与功能及其在骨关节炎研究中的进展

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1、uPA/uPAR的结构与功能及其在骨关节炎研究中的进展作者：王维山，史晨辉王永明【关键词】骨性关节炎　　骨性关节炎(osteoarthritis，OA）是一种发病率随年龄增加而明显增加的退行性关节病变，其最基本的病理变化是由于力学和生物学因素引发关节软骨组织合成与降解之间的正常关系失衡。合成阶段是软骨细胞尽可能地修复已损伤的细胞外基质的过程；而降解阶段主要是软骨细胞产生蛋白酶消化基质并抑制基质自身的合成的过程。当后者远远超过前者时，就会加速软骨的降解，使软骨退化甚至破坏，从而产生关节病变〔1、2〕。目前，由软骨细胞所产生的参与细胞外基质及基底膜成分降解的蛋白水解酶成为国内外学者研究骨

2、性关节炎发病机理的热点。本文就尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinasetypeplasrinogenactivator,uPA）及其受体(urokinasetypeplasrinogenactivatorreceptor，uPAR）在骨性关节炎研究中的进展情况作一综述。　　1uPA／uPAR的结构与功能　　11uPA的结构与功能　　111uPA的结构　　uPA是一种丝氨酸蛋白水解酶，基因DNA位于10号染色体的长臂上，大小为64kb，包含11个外显子，10个内含子。uPA分scuPA(singlechainurokinaseplasrinogenactivator）和tcuPA(t

3、inogenactivator）2种存在形式。其天然型(细胞刚分泌时）为单链分子，故称单链尿激酶型纤溶酶原激活剂即scuPA或称前uPA(prouPA），由411个氨基酸组成，相对分子量为496～546ku的糖蛋白。单链肽链中赖氨酸158与缬氨酸159之间的肽腱经纤溶酶〔3〕，凝血调节因子〔4〕，组织蛋白酶〔5〕等水解使之转换成由2个二硫键连接的有活性的双链uPA分子即tcuPA，其肽链C末端为丝氨酸蛋白酶结构域，内含具有催化作用的三肽即组氨酸204，天冬氨酸255和丝氨酸356;而N末端含生长因子结构域和kringle组成，生长因子结构域是uPA与uPAR结合的部位，kringle

4、结构域主要对uPA与uPAR结合后起稳定作用〔6〕。　　112uPA的功能　　uPA主要通过与uPAR结合发挥作用，但uPA也单独具有一定的功能：作用于生理、病理条件下的细胞迁移和组织修复、介导细胞外基质蛋白的水解、裂解Ⅳ型胶原酶、将纤溶酶原激活为纤溶酶、间接激活其他蛋白水解酶以及直接降解细胞外基质及基底膜〔3、7〕。另外，纤溶酶本身还可以直接裂解prouPA为uPA，从而形成一个正反馈环〔8〕。　　12uPAR的结构与功能　　121uPAR的结构　　uPAR是uPA受体，又称CD87，是一种新的纤溶因子。最早由Stoppelli等在单核细胞和单核样U937细胞系中发现，其基因位于1

5、9号染色体的长臂，基因组DNA全长2123kb，由7个外显子和6个内含子所组成。uPAR的cDNA全长14kb，初始翻译产物包含313个氨基酸残基的多肽和22个氨基酸残基的信号肽，经过翻译后的加工过程，成熟的uPAR由283个氨基酸残基构成，胱氨酸占总氨基酸组成的10％，其分子量为546～605ku。uPAR在丝氨酸282-甘氨酸283位点处以糖基化磷脂酰肌醇(GPI）锚定形式结合在细胞膜表面〔9〕。其具有3个通过二硫键连接的同源结构域〔10〕，每个结构域约含90个氨基酸残基。3个同源结构域分别为D1、D2、D3，其氨基端第一结构域D1的87个氨基酸是uPA氨基端缩合的部位，与uPA

6、及prouPA有很高的亲和力，其他两个结构域D2和D3的绞链区含有决定uPAR趋化性的抗原决定簇。　　122uPAR的功能　　uPAR是一个多功能的分子，除可结合uPA外，还参与失活的uPAPAIs复合物的内吞，介导细胞信号传导及调节粘附分子功能等。在细胞迁移、新生血管的形成、组织重建等生理和病理过程中发挥重要作用〔7、11、12〕。　　123uPAR与整合素　　由于uPAR通过GPI锚定在细胞膜上，缺少跨膜成分，因此uPAR介导的细胞外信号必须依靠其他信号分子或受体的协同作用才能向细胞内传递信号，目前临床研究较为常见且清楚的是整合素家族〔11、13、14〕。Reuning等〔15〕

7、研究认为整合素家族作为一类细胞表面分子，除介导细胞与细胞外基质(ECM）及细胞间黏附外，还可与uPA／uPAR结合，簇集在细胞表面继而诱导一系列细胞内信号传导途径。）蛋白裂解作用与骨关节炎的关节软骨和骨的破坏密切相关〔17、21〕。Cerinic等〔22〕在体外培养的细胞和组织移植中均证实，骨关节炎的滑膜细胞、软骨细胞及内皮细胞均能合成表达uPA和uPAR。assicotted〔25〕的研究表明在软骨下骨，uPA同样有较高的表达。　　近年来大量实验证明：u