鼻咽癌标志物及其检测方法应用的研究进展

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1、鼻咽癌标志物及其检测方法应用的研究进展【摘要】本文对鼻咽癌标志物如鼻咽癌相关基因标志物、EB病毒标志物及肿瘤相关物质群等和检测方法的应用作了综述。【关键词】鼻咽癌；标志物；EB病毒；检测技术；综述文献鼻咽癌最常见于我国南方，特别是广东为世界最高的发病地区。目前认为其发病与遗传因素、病毒因素及环境因素等有关。由于鼻咽部解剖位置隐蔽，鼻咽癌临床表现复杂多变，早期症状不典型，极易漏、误诊。为了提高鼻咽癌的诊治水平，建立快捷有效的检测方法，寻找能够用于早期诊断、判断预后和治疗观察，且具有高灵敏度和特异性的标志物十分必要。本文就近年来鼻咽癌标志物及其检测方法

2、应用的研究进展作一综述。1鼻咽癌标志物1.1相关基因标志物分子生物学研究证实鼻咽癌的发生与多个基因的改变有关，如c-myc、MDM2、P53、Ha-ras在鼻咽部组织中的高表达对鼻咽癌的发生有重要的作用［1］。崔晓波等［2］也发现了多个较高肿瘤特异性的未治基因，有可能作为鼻咽癌的早期诊断标志物。另有报道c-myc和Bcl-2蛋白可作为反映鼻咽癌放疗效果和判断预后的标志物［3］。国内亦有资料列举了可能与鼻咽癌相关的癌基因（TX、NAG23/FBXO30、NAG18、c-erbB-2、met、bcl-2、Her2）和抑癌基因（NP9、ING1、FHIT

3、、UBAP1、NGX6、NAG7、P53、P16、Rb）［4］。这些基因及其表达产物均有可能成为潜在的鼻咽癌标志物。由于鼻咽癌的发生是多基因（癌基因、抑癌基因和调控基因）参与的复杂过程，还涉及遗传与环境的相互作用，再加上现阶段检测技术的限制，这些基因标志物的实用性尚需进一步验证。1.2相关EB病毒标志物EB病毒已成为研究鼻咽癌病因和相关标志物的重要方面。EB病毒标志物已作为鼻咽癌辅助诊断的重要指标，目前已用于临床的有血清EB病毒壳抗原-免疫球蛋白A（EBVCA-IgA）、EB病毒早期细胞内抗原-免疫球蛋白A（EA-IgA）、EB病毒核抗原-免疫球蛋

4、白A（EBNA-IgA）和EB病毒DNA酶抗体等。同时，还有一些很有利用价值的标志物正在研究和探索中，有望近期应用于临床。1.2.1抗EB病毒特异性胸腺嘧啶脱氧核苷激酶（TK）抗体TK是一种催化胸苷磷酸生成胸苷酸的酶，在DNA的合成调控中起重要作用。Connolly等［5］用ELISA法检测人体血清中针对EB病毒编码TK的IgA抗体，证实此抗体是一个良好的鼻咽癌标志物，与EBVCA-IgA和EA-IgA相比，具有更高的检测灵敏度和相似或更高的特异性。近几年的相关报道少见，能否将TK抗体应用于临床尚需进一步验证。1.2.2EB病毒潜伏膜蛋白1（LMP

5、1）基因LMP1基因具有癌基因功能，LMP1与细胞的转化有关，可通过干扰细胞内信号传导途径促进鼻咽癌的发生、发展和转移。用PCR方法检测鼻咽癌患者脱落细胞中的LMP1基因具有很高的灵敏度和特异度。有报道称联合检测EB病毒基因组LMP1和EBNA诊断鼻咽癌的灵敏度和特异度分别为91.4%和98.3%［6］，监测鼻咽癌复发的灵敏度和特异度可至91.7%和98.6%［7］。随着PCR技术的普及，LMP1基因有望作为一种鼻咽癌标志物应用于临床。1.2.3抗EB病毒编码的Z蛋白（Zebra）抗体和Rta蛋白抗体Dardari等［8］报道Zebra抗体可作为年

6、轻鼻咽癌患者的生物标记物。任军等［9］通过研究证实：抗Rta-IgG可以作为诊断鼻咽癌的标志物，其若与Zebra抗体检测联合使用，可进一步提高鼻咽癌筛选和诊断的灵敏度或特异度。1.2.4EB病毒的DNA分子近年来，随着实时PCR（real-timePCR）技术的推广应用，大量研究证实EB病毒DNA分子是一种良好的鼻咽癌标志物，可以广泛应用于鼻咽癌的早期诊断、预后判断、疗效监测、临床分期等各个方面。有报道认为血浆EB病毒DNA诊断鼻咽癌的灵敏度和特异度可至96%和93%，并可用于鼻咽癌分期、预测以及监测鼻咽癌患者的复发和转移［10］。Leung等［1

7、1］报道EB病毒DNA和EBVCA-IgA是检测鼻咽癌最为敏感的外周血标志物，若将两者联合应用则可进一步提高检测的准确性。近几年，国内外关于EB病毒DNA作为鼻咽癌标志物的报道还有很多，基本上都持肯定的态度，随着相关仪器的逐步普及，对EB病毒DNA的检测必将得到进一步的推广。1.3其他相关标志物1.3.1肿瘤相关物质群（TSGF）TSGF原名恶性肿瘤特异性生长因子，是肿瘤发生和生长过程中肿瘤和周围毛细血管增生时产生的糖类物质、氨基酸及其代谢物质的总称。TSGF检测易受多种因素的影响，主要用于广谱肿瘤的早期筛查。国内报道TSGF在鼻咽癌的早期诊断、疗

8、效观察和预后判断方面具有一定的临床应用价值［12］。1.3.2Cyfra21-1Cyfra21-1是细胞角蛋白19（CK1