bmp在骨科领域中的临床应用研究进展

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　　BMP在骨科领域中的临床应用研究进展作者：彭吾训龚跃昆李世和王鑫吴仕峰【关键词】骨科　　1965年Urist等［1］发现骨基质中含有能够诱导异位成骨的骨形态发生蛋白（bonemorphogeicprotEin，BMP）以后，研究者们经过大量动物实验和临床应用研究证实，BMP能够诱导间充质细胞不可逆地分化为骨、软骨、韧带、肌腱和神经组织。基于BMP的安全性和高效诱导成骨活性被越来越多的实验所证实，在一些国家BMP已进入大规模的临床实验阶段。在骨科领域中，BMP的临床应用研究进展主要有以下几个方面。　　1治疗新鲜骨折　　鉴于临床上某些部位和某些严重骨折发生骨不连的比例较大，研究者们试图应用BMP的高效成骨活性，辅助治疗这种类型的新鲜骨折，以降低其骨不连的发生率。关于BMP治疗新鲜胫骨骨折、股骨骨折、尺骨骨折和桡骨骨折的大量动物模型实验研究已经证实，BMP在治疗新鲜长骨骨折方面是安全有效的。近年来，已有学者进行BMP治疗人新鲜长骨骨折的临床研究，1997年，Michael等［2］应用BMP复合Ⅰ 型胶原和自体红骨髓治疗132例新鲜骨折，对照组117例以自体髂骨移植。随访2年，试验组与对照组愈合率差异无显著性（P=0.94），但对照组术后感染率高于试验组（P=0.003），其余并发症差异无显著性（P=0.33）。　　试验组12例术后出现一过性血浆牛胶原抗体，但对伤口愈合和骨修复无明显影响。他们认为:与自体髂骨移植相比，BMP复合Ⅰ型胶原和自体红骨髓治疗新鲜长骨骨折是安全有效的，并且缩短了手术时间和减少了术后感染。美国创伤中心对12例开放性胫骨骨折患者采用rhBMP-2和可吸收胶原（rhBMP-2浓度是0.43mg/ml）通过伤口导入，12例患者中的9例在6个月内骨折修复［3］。最近，TuvekTJ等报道了用rhBMP-2和可吸收胶原结合外固定器或髓内钉治疗12例开放性胫骨骨折患者，术后16周9例患者骨折愈合，3例患者需再次行骨移植术［4］。目前，美国FDA已经批准将开放性胫骨骨折作为评价BMP的临床实验模型。　　2治疗骨缺损、骨不连　　骨缺损、骨不连是矫形外科棘手的难题之一。应用BMP治疗骨缺损、骨不连的动物实验开展得较早较多，并且大多数实验结果显示，复合BMP的骨移植效果优于骨移植治疗的金标准― 自体骨移植，或二者比较差异无显著性。近年来，国内外一些研究者已着手BMP在骨缺损、骨不连患者上的临床研究。Johnson等［5］评估了hBMP复合非胶原蛋白和脱抗原自溶异体骨（AAA）治疗顽固性骨不连、干骺端部分缺损、骨干片段性缺损的疗效。平均75mghBMP和75gAAA与非胶原蛋白复合，然后移植入33例骨缺损患者。治疗效果3例优、25例良好、2例中等。28例骨愈合而没有进行二次手术。Johnson等［6］还应用BMP扩增，在25例患者中的24例胫骨骨不连和节段性骨缺损获得优良愈合。另外有研究报道，在15例股骨创伤后骨不连并缩短畸形的患者中，运用hBMP和非胶原蛋白复合物异体骨移植，桥接骨断端之间的缺损，并用螺钉接骨板固定，进行一期骨延长。结果9例股骨恢复等长，3例增长在1.5cm以内。hBMP和非成胶蛋白复合物异体骨移植表现为渐进性重塑和融入受者股骨骨皮质中［7］。1991年，胡蕴玉等［8］用BMP复合异种骨治疗38例骨缺损、骨不连患者，术后免疫学检查无明显异常，伤口无排异反应，全部一期愈合，随访6个月以上者30例，除1例外均获得满意骨愈合。同年，Khouri等报道，纯化BMP-3能够将位于硅管中的带血管肌瓣转化为股骨形状，为治疗骨缺损提供了新思路。1997年，侯希敏等［9］ 报道用煅烧骨（BC）与BMP复合治疗53例创伤性骨缺损、骨不连、骨延迟愈合等患者，42例获随访，以影像学检查和功能恢复为评定指标，结果全部有效。其中14例骨不愈合在术后2.5～4个月（平均3.1个月）愈合。除术后体温稍有升高外（最高38℃），未见异常反应。FriedlaenderG等［10］于1992～1996年应用交锁钉及BMP-7复合Ⅰ型胶原治疗63例胫骨骨不连，采用随机、单盲原则，对照组61例采用自体骨移植，疗效优于对照组。他们还报道了一个多中心应用rhBMP-7治疗骨不连的临床实验结果。结果显示，rhBMP-7与自体骨治疗骨不连一样成功。2002年，JingushiS应用三磷酸钙做rhBMP-2的载体，在肌肉内诱导成骨并维持形状，然后将诱导骨移植到骨缺损处，并维持血供，从而获得大量带血管的自体骨。同年，TsuruM等将rhBMP-2与聚合物凝胶共同放入钛网圆柱中，再放入缺损部位。结果5例骨折完全修复，而对照组无一例完全恢复。虽然应用BMP在骨缺损、骨不连患者上的临床研究颇多，但是，并非所有的临床研究都取得普遍满意的效果，与自体骨移植直接比较时更是如此［5］。为此，目前FDA已批准BMP-7在美国多中心、大规模治疗胫骨骨不连的临床实验，为BMP早日上市提供实验依据。　　3脊柱融合　　脊柱外科常用到脊柱融合术，为了提高脊柱融合的效果，学者们应用BMPs进行了许多动物实验，并且证实BMPs可促进脊柱融合。鉴于其在动物实验方面的肯定作用，目前已有学者将rhBMP应用于临床研究。2001年，Scott DB等［11］首先报道rhBMP复合胶原、自体骨前路移植进行椎体间融合，11例全部融合，对照组3例中有2例融合。而且与对照组相比，住院时间和手术时间短、失血量少、疗效安全可靠。2002年，KonishiS等报道rhBMP-2复合羟基磷灰石颗粒用于腰椎融合术;同年，KandzioraF等报道rhBMP-2复合聚乙烯D、L丙交脂用于椎体融合，均取得了很好的效果。此外，MedtronicSofamorDanek也正在进行着rhBMP-2在前路或后路椎间融合的临床实验［3］。关于BMPs在脊柱融合方面的临床疗效评估，还需要在未来的大量随机化对比研究中证实和推广。　　4修复病理性骨缺损　　良性和交界性骨肿瘤的临床治疗多为病灶清除、植骨术。随着BMP复合物修复大段骨缺损的实验研究不断取得成功，使其在病理性骨缺损中的临床应用成为可能。加之BMPs安全性的肯定，没有证据表明BMPs存在增加恶性肿瘤的危险，使得BMPs应用于肿瘤性骨缺损更加现实［3］。1986年Urist首次将50mg人BMP冻干品填充指骨内生软骨瘤残腔，9个月后残腔完全骨性愈合，随访2年局部和全身无不良反应。在国内，胡蕴玉等［8］ 于1991年首次报道了将含BMP的重组合异种骨植入1例手术切除肿瘤后的残腔，术后2周即有新生骨长入髓腔，8周骨腔基本由新生骨充填。随后她们又在多例肿瘤性骨缺损中应用并取得成功。事实上，只要能够排除致瘤性的危险，BMP在修复病理性骨缺损与普通骨缺损方面的效能应该是相同的。　　5治疗股骨头缺血性坏死　　股骨头缺血性坏死是骨科临床的难点和热点之一，传统的治疗方法无论是非手术还是手术，大多以关节废用为结局，而不得不行人工关节置换术。然而对中青年患者而言，人工关节的使用年限不能满足患者的要求。由于BMPs治疗骨折和骨缺损的疗效已被公认，因此研究者们推测，BMPs对股骨头坏死清除死骨后形成的缺损应该是有效的。1998年，Mont［6］指出细胞因子是治疗股骨头坏死最有效的生物制剂。在髓芯减压的孔道中应用骨移植和BMP扩增是临床治疗股骨头坏死的一个潜在方法。基于上述观点，国内外学者开始了这方面的动物实验和临床试验。Sully等［12］通过软组织剥离和冷冻制作狗股骨头坏死模型，采用rhBMP-2和带血管的纤维移植物进行治疗。治疗组与对照组（单独应用带血管的纤维移植物组）间未发现放射学差异。但组织学检查发现，8周和12周时，治疗组的新生骨量比对照组多49.0%和49.3%，他们认为是rhBMP-2加快了纤维移植物的新生血管形成。Fergu-son和Mutschler［13］通过前脱位和股骨颈前方软组织剥离制作羊股骨头坏死模型，经实验证明，小剂量的BMP（300μ g）对骨愈合没有太大作用。Mont等［14］对狗缺损模型进行自体骨移植、自体骨复合BMP-7移植治疗。4个月后，通过放射线和生物力学检测，自体骨移植组和自体骨复合BMP-7移植组表现为中等到优良的愈合效果，未做治疗的缺损组则未愈合。目前欧洲正在进行的临床研究是使用BMP-2来加强髓芯减压的效果。通过对40例患者的初步研究分析显示，16周后MRI上BMP-2治疗组坏死骨体积缩小，而仅仅行髓芯减压组的坏死骨体积增加［6］。Valentin-OpranA等报道，为了评价rhBMP-2在治疗早期股骨头坏死（FicatⅠ、Ⅱ期）治疗中的安全性、有效性和可行性，他们进行了临床患者的随机分组研究。24例患者髓芯减压后移植rhBMP-2和自体血凝块（1mg/10ml），对照组19例仅仅行髓芯减压，对照组的病情加重和关节置换率分别为58%和47%，而实验组分别为46%和25%。但他们没有进行单纯髓芯减压与髓芯减压加rhBMP-2移植的对比研究。随后，他们还开始了早期股骨头坏死治疗中rhBMP-2复合可吸收胶原海绵的剂量依赖性研究。在国内，应用BMP治疗股骨头坏死的动物实验研究也已经开始。徐晓良等［15］ 应用BMP/胶原/珊瑚复合物治疗股骨头缺损动物模型，并证实该复合人工骨为一种理想的修复移植材料。虽然BMP在治疗股骨头坏死方面的有效性和安全性还需进一步研究，但它作为一种发现最早、研究最多、成骨能力也最强的细胞因子，在治疗股骨头坏死方面仍然显示出了光明的前景［6］。　　6修复软骨缺损　　软骨缺损是许多关节疾病终末期的共同表现。BMP不仅可以成骨，在某些环境下还可以成软骨。目前，BMP的成软骨研究只在体外细胞培养和动物实验上开展。一般情况下，体外培养的软骨细胞往往丧失再生能力，BMP-2可以增加关节软骨细胞在体外培养时的再生能力。SellersR等用Ⅰ型胶原海绵与rhBMP-2修复兔股骨滑车槽处全层软骨缺损，并与单纯胶原海绵和空白组进行比较，结果发现实验组有迅速的软骨下骨形成和软骨面改善。免疫组化显示，实验组的修复软骨内Ⅱ型胶原广泛形成。LouRNA表达，他们的研究为基因治疗提供了一个理想的受体细胞。BrEibart用整合有BMP-7基因的逆转录病毒载体体外转染家兔骨膜细胞治疗家兔颅骨缺损，结果发现蛋白表达，骨缺损修复，而对照组未愈合。Lieberman等［19］ 将整合有BMP-2基因的腺病毒载体体外转染大鼠骨髓基质细胞后混合脱钙骨基质植入兔标准大小股骨骨缺损间隙内，术后2个月做放射学、组织学及组织形态计量学检查。结果显示，基因转染组的骨缺损被粗骨小梁填充，而BMP治疗组新生骨薄且少。组织形态计量学检查显示，基因转染组的新生骨总面积，明显多于BMP治疗组和普通骨髓细胞治疗组。Baltzer等做了相同的实验，也得到同样的结果。而Rieationbyautoinduction.Science，1965，150:893-899.2MichaelontMA，JonesLC，EinhornTA，etal.Osteonecrosisofthefemoralhead:potentialtreatmentoralnonunionaugmentedanbonemorphogeicprotein.ClinOrthop，1998，347:105-116.8胡蕴玉，陆裕朴，刘玮，等.重组合异种骨的实验研究与临床应用.中华外科杂志，1993，31（12）:709-713.9侯希敏，刘永辉，崔海岩，等.活性煅烧骨的实验研究与临床应用.中华骨科杂志，1997，17（11）:699-710.10FriedlaenderGE，PerryCR，OleJD，etal.Osteogenicprotein-1（bonemorphogeicprotein-7）inthetreatmentoftibialnonunion.JBoneJointSury（Am），2001，83:151-158.11ScottDB，ThomasAZ，HarvinderSS，etal.TheuseofrhBMP-2inter-bodyfusioncages，definitiveevidenceofosteoinductioninhumans:apreliminaryreport.Spine，2001，25:376-381.12SullySP，RizkontMA，JonesLC，EliasJJ，etal.Strut-autograftinginarystudyofacaninefemoralheaddefectmodel.JBoneJointSurg Am，2001，83:1013-1021.15徐晓良，同志勤，王坤正，等.BMP/胶原/珊瑚复合人工骨修复股骨头缺损的实验研究.骨与关节损伤杂志，2000，15（3）:209-211.16Louanosteogenicprorein-1fortherepairofchondral.JBiomedMaterRes，2000，9:506-516.17，RosenV，CelesteJ，etal.Novelregulationofboneforma-tion:molecularcionesandactivites.Science，1988，24（2）:1528-1534.18朱胜修.股骨头缺血坏死疗学.长沙:湖南科学技术出版社，1999，173.19LiebermanJR，DaluiskiA，StevensonS，etal.Theeffectofregionalgenetherapyorphogeicprotein-2-producingbone-marroentalfemoraldefectsinrats.JBoneJointSurgAm，1999，81（7）:905-917.20栗向东，胡蕴玉.稳定表达人骨形成蛋白-2基因的成纤维细胞体内诱导成骨作用.中国修复重建外科杂志，2003，17:177-179.21BaltzerAP-2gene.GeneTher，2000，7（9）:734-739.22金丹，裴国献，王珂.rhBMP-7基因直接体内转染修复兔桡骨缺损实验研究.骨与关节损伤杂志，2003，18:319-321. 23FangJM，ZhuYY，smileyE，etal.Stimulationofneationbydirecttransferofosteogenticplasmidgene.ProcNatlAcadSciUSA，1996，93（12）:5733-5758.24RoderSA，SuzukiK，DengXH，etal.Useofrebinanthumanbonemorphogeicprotein-2toenchancehealinginabonetunnel.AmJSportsMed，1999，27:476-488.25CookSD，SalkeldSL，RugerDC.Evaluationofosteogenicprorein-1intheinitialofimplant.JOralimplant，1996，21:1-6.26IgnacioL，Berse，Brygida，etal.Inductionandmaintenanceoftheneu-ronalcholinergicphenotypeinthecentralervoussystembyBMP-9.Science，2002，289（5477）:313-316.