水通道蛋白与肺水肿

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1、水通道蛋白与肺水肿【摘要】认识肺水通道蛋白（AQPs）的作用对临床治疗肺水肿有重要意义，AQPs功能均不受温度和脂质膜成分影响，而且不存在开放和关闭的功能状态，只要有渗透压梯度就有水分子顺渗透压梯度通过水孔通道。目前发现有6种AQPs在肺脏表达。实验证实，急性肺损伤时，都存在肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞AQPs表达量减少和活性降低；通过提高AQPs含量或者活性，增强肺水肿患者肺水清除率，可能是治疗肺水肿的有效途径。【关键词】水通道蛋白；肺水肿多种致伤因素可以导致肺部损伤，肺脏的液体平衡遭到破坏，肺水屏

2、障受损，通透性增高，严重时可产生肺水肿。1988年Agre发现了整合膜蛋白28(CHIP28)，后来被命名为水通道蛋白1(Aquaporinl，AQP1)，此后有关水通道蛋白的研究大规模展开，近年逐渐发现了11种水通道蛋白。水通道蛋白是一组与水通透性有关的细胞膜转运蛋白，它的发现在分子水平揭示了水跨膜转运调节的基本机制。肺水肿以肺泡和肺间质内液体积聚为特点，发生时必然伴有水转运紊乱，水通道蛋白(Aquaporins，AQPs)功能改变，因此充分认识肺脏水通道蛋白的作用对临床治疗肺水肿具有重要意义。　　1

3、AQPs的分子结构和特性　　AQPs是膜主体内在蛋白(majorinfrinsicprotEin，MIP)家族成员，目前在哺乳动物中已发现11种AQPs亚型[1~2]，即AQP0~AQP10[3~5]。AQPs属于糖蛋白，相对分子质量约为30000，由250~300个氨基酸组成。不同种属的AQPs之间的基因序列具有一定的同源性，其主要差异位于N端和C端，N端由一个大的外显子(外显子1)编码，C端由3个小的外显子(外显子2~4)编码。AQPs一级结构为由5个环连接的6个跨膜区段构成，其氨基和羧基末端均位于

4、细胞内，含2个胞内环(B，D)和3个胞外环(A，C，E)，B，E环为疏水性环，B环位于细胞内侧，E环位于细胞外侧，A，C，D环为亲水性并均位于细胞膜脂质双分子层中。AQPs家族成员的B环和E环上均具有天冬氨酸哺氨酸丙氨酸(NPA)结构，是AQPs家族共有的特征性结构，对水的通透性具有决定性作用。AQPs分子在膜上呈180°对称镜像结构，由约40%α螺旋和42%β片层及转角构成。同源四聚体构成了AQPs的三级结构，其四聚体都有向外伸长围绕中心凹穴排列的结构区，为水通道位置，每个单体独立行使水通道活

5、性，四聚体结构的跨膜凸起使AQPs稳定地整合于双分子层中。AQPs的NPA前序列中存在E环189半胱氨酸残基，对外界环境敏感，是汞的特异性结合位点，当汞与该位点结合后可特异地抑制水通道。B环的79位点与C189相似，都位于水通道核心部位，且两者位置相对，可能也为汞抑制部位。AQP4，AQP7不含189半胱氨酸残基，为汞不敏感性水通道蛋白。因此，可据此将AQPs分为汞敏感性和汞不敏感性水通道蛋白。此外，还可根据通道渗透性分为：（1）高度选择性水通道蛋白，不允许各种离子通过，包括AQP0~AQP2，AQ

6、P4~AQP6，AQP8；（2）相对选择性水通道蛋白，能通透水、甘油和尿素，包括AQP3和AQP7；（3）能通透中性溶质的水通道蛋白，包括AQP9，AQP10，其中AQP9可通透水、甘油、尿素、嘌呤、嘧啶等，AQP10可允许水和大的中性分子通过，但对甘油和尿素不能通透。AQPs功能均不受温度和脂质膜成分影响，而且不存在开放和关闭的功能状态，只要有渗透压梯度就有水分子顺渗透压梯度通过水孔通道。　　2AQPs在肺的表达及调控　　目前发现有6种AQPs在肺脏表达[6]，即AQP1，AQP3~5，AQP8、9，

7、其中AQP1，AQP3~5肺内定位研究比较明确。AQP1主要在气道周围毛细血管、淋巴管及肺泡毛细血管内皮细胞和脏层胸膜间皮细胞上表达；AQP3，4主要位于气道上皮的基底膜上，AQP3在小气道的表达从基底膜侧转为顶膜区；AQP5定位于肺泡I型上皮细胞的肺泡腔面。在上呼吸道AQP1，AQP3~5均有分布，而在下呼吸道中主要是AQP1，AQP5分布。在细胞顶膜区主要是AQP1和AQP5分布，在基底膜则主要为AQP1，AQP3和AQP4表达。AQP8分布在气管、支气管的腺细胞，AQP9肺脏分布的具体定位不是很明

8、确。AQPs的调节有短期调节和长期调节之分，短期调节可以表现为胞膜上AQPs短时增多或其活性发生改变。体内外研究表明，给予加压素仅数分钟即可诱导肾集合管细胞顶膜区AQPs数量增多，而在胞内囊泡中的AQPs则减少，同时集合管水通透性增加。这种短期调节主要表现为细胞质内的囊泡与细胞膜融合，囊泡膜上的AQPs转移到细胞膜上面，导致细胞膜上的AQPs的量短时增加。在刺激消失后，又可以通过形成胞浆内囊泡结构而使AQPs返回胞浆内，从而减少细胞膜上AQ