生物标记物指导下的新药研发

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1、生物标记物指导下的新药研发生物标记物指导下的新药研发自去年年初中国的精准医疗计划初见端倪以来，精准医疗即成为生物医疗行业里的热点话题，各类讨论、争论层出不穷，以至如何定义精准医疗都有很多不同意见。但有一点有着广泛的共识，即生物标记物指导下的精准用药（以下简称个性化治疗），是精准医疗中公认的一个核心领域。其新标志是新药在FDA获批时，以该药的生物标记物开发的体外诊断伴随试剂盒（panionDiagnostics）也同时获批，因为有规范的临床数据证明该药只有在生物标记物阳性的病人中有显著疗效。该药上市后需用伴随诊断来筛选适宜病人，从而达到精准治疗的

2、效果。　　同样的药同样的剂量，有些病人吃了有效，有些吃了无效或者还有副作用，这种由于病人间个体化差异导致对药物的不同反应，这普遍存在于大多数药物治疗过程中，也是个性化治疗领域发展的动因。　　个性化治疗最早的成功案例就是治疗乳腺癌的单抗药赫赛汀，基因泰克公司较早地确定了赫赛汀的药物靶标HER2是其生物标记物，其临床试验针对性地选择HER2过度表达乳腺癌病人，三期临床只用了二百多病人就证明了赫赛汀的疗效，随即获得FDA的加速审批获准上市。如果基因泰克当年没有采用HER2作为生物标记物来筛选潜在的有效病人，由于只有不到百分之三十的乳腺癌病人有HER2

3、过度表达，只有几百人的临床三期试验结果很可能就会失败。　　赫赛汀自1998年上市以来，造福于广大乳腺癌患者，同时迅速成为销售过十亿的重磅炸弹新药，为原研药厂带来巨大回报。赫赛汀的成功也催生了个性化治疗这个新型领域，让业界见证了其巨大潜力，尤其是创新药研发的成本越来越高、但失败率高居不下，个性化治疗被认为是解决这一难题的灵丹妙药。本文由.Let激酶抑制剂可锉替尼，针对cMet扩增的肿瘤未有很显著的疗效。不过幸运的是克唑替尼被发现在很少见的一些含有ALK融合基因的肺癌病人中疗效异常显著，辉瑞的科学家们很快改用ALK作为生物标记物指导可锉替尼治疗这一

4、小部分肺癌病人。由于其效果显著，FDA在可锉替尼临床二期试验完成后即批准该药上市。　　两大难点　　从上面的阐述可见，在创新药研发过程中找到真正的临床生物标记物并不容易，这也是为什么这么多年来上市新药只有很少数带有伴随诊断共同上市，而且这其中还有不少幸运的成分。发现生物标记物的难度如此之大是有多方面的原因。　　其一，在靶向药物为主导的今天，药物的作用机理大多是在细胞株和动物模型中建立完成的，但人体是一个多细胞多器官的高度复杂的生物体，很多疾病的治病机理涉及到多个生物信号传导通路且不同器官会有不同的机理（对大多数疾病而言，现代科学了解的其致病机理的

5、很小一部分），这是临床前药物研发所用的体外试验体系很难模拟的。例如，B-Raf突变在黑色素瘤中是维罗非尼很好的生物标记物，但维罗非尼对于含有同样B-Raf突变的结肠癌疗效却相差甚远。因而不能简单地根据一型肿瘤试验里的生物标记物的结果就贸然推断其他肿瘤的疗效，一定要有相应的临床数据支持才能真正的成为生物标记物。另外靶向药也常会作用于原始设计靶标以外的蛋白，尤其是激酶抑制剂，这个现象尤为明显。例如克唑替尼会抑制Met及ALK，伊马替尼抑制BCR-ABL，Kit，和PDGFR。另外，生物信号传导通路常涉及到靶标以外的多个基因，例如抑制EGFR的单抗药

6、Erbitux的生物标记物是EGFR下游的K-RAS基因突变。这都使得常用的只以单一原研药物靶标为生物标记物有很大的局限性。　　其二，是我们对人类基因组了解的局限，因为能否正确选择生物标记物是基于对基因组功能的了解。尽管本世纪初，我们就完成了人类基因组的测序，获得了全部三十亿碱基对的序列。但直到今天，我们只对人类基因组不到5%的基因编码区有一定的了解，对于90%以上的基因组序列知之甚少。　　个性化治疗与基因组学即大数据　　与精准医疗的热度相似，大数据也成为一个热点。大量的基因组学数据无疑会加速对解码人类基因组及了解各基因区域位点同疾病药物疗效的

7、关系，进而推进生物标记物的发掘，助力个性化治疗的发展。　　人类基因组测序也极大地推动了DNA芯片技术迅猛发展及应用，一块小小的芯片可以检测人类基因组中大部分乃至全部的基因，这类基于组学的微阵列芯片的普及突破了传统的基于靶向基因或少量候选基因的局限，催生了新一代包含多个基因生物标记物群的出现，例如MammaPrint检测试剂就是由从全基因组RNA微阵列芯片试验中产生的数据中挑选出的70个基因组成，用以预测乳腺癌患者的预后，进而帮助患者和医生确定是否采用化疗来防止癌症复发。　　随着类似大量组学的试验公开，形成了一个庞大的组学大数据，其中蕴藏了大量信

8、息可供发掘，包括生物标记物。例如，密西根大学的ArulChinnaiyan小组从大量的微阵列芯片的数据中首次发现了前列腺癌的生物标记物TMPRSS2-