乳腺癌雌激素受体基因的突变与变异论文

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1、乳腺癌雌激素受体基因的突变与变异论文.freelRNA或蛋白水平上发生的异常改变，并不涉及DNA的编码异常。这样的受体除本身功能降低或丧失外，还有可能与正常受体竞争配体、DNA上的结合部位及转录因子等，从而使细胞对相应激素不产生反应。此外，由于三苯氧胺是借助于与雌激素竞争结合受体发挥作用，所以，也就导致这样的乳腺癌对三苯氧胺的治疗不敏感。实验发现完全性的功能性ER基因丢失会导致雌性鼠的乳头导管发育不全［10］。Mahfoudi等［11］发现在鼠的ER基因538和552位点之间发生的点突变能降低其雌激素依赖性转录活性，但并

2、不明显影响激素或DNA的结合。然而，这些突变却能戏剧性地改变雌激素拮抗剂的药物学效应；在表达这些突变的Hela细胞中，三苯氧胺和纯类固醇性抗雌激素ICI164384都变成了强烈的兴奋剂。也有人在Leu540Gln突变中发现了类似的现象。由于这样突变的受体一方面丧失了对其配体的正常生理性结合，另一方面，通过受体非配体依赖性激活的方式，可能就起到了类似促细胞分裂增殖的病理生物学效应，因此这样所谓的“阳性”ER实际上缺乏了它原有的生物学作用，从而降低或丧失了对激素即雌激素的反应性。但除了显示对抗雌激素药物的兴奋反应外，这种突变

3、也同时显示对雌二醇的拮抗作用。这种AF2突变现象在理论上可以解释某些乳腺癌对三苯氧胺治疗不敏感的原因［12］。CF－7人乳腺癌的异种移植体，这是对三苯氧胺已经获得了抵抗、却能在三苯氧胺的刺激下进行生长。结果发现它含有在ER配体结合区域的突变，是由于基因351位点上的天门冬氨酸被酪氨酸所替代。进一步研究发现，用突变的ER转染的MDA－MB－231细胞对三苯氧胺的反应与对雌激素的反应相似。因此，自发性的或实验性的ER突变均表明这些畸变会影响乳腺癌对内分泌治疗的敏感程度。Karnik等［14］研究了143例家族性乳腺癌或卵巢癌

4、病人的ER突变情况，利用SSCP－PCR等方法发现其中3例有在AF1的Gly160Cys干系替换。这种现象也发生在对照组白细胞DNA中，表明这可能反映了它的多态性，只有5个在外显子1、3～5和8的第三对碱基的替换发生，但也被认为是多态性缘故，因为这种情况与肿瘤的激素受体或与三苯氧胺的抵抗状况无关，也未伴随有保守的体细胞系突变。Roodi等［15］调查了118例ER阳性和70例ER阴性癌中的ER突变情况，发现了2例错义突变，5例多态性被检测出，但没有1例与临床病理学特征有关。总之，以上这些研究所发现的突变仅占极少部分。与这

5、些结果不同的是，在30％以上的乳腺增生过长和其相应的正常组织中检测到有ER突变，但在未发生病变的正常乳腺组织中未发现有突变。位于外显子4上的赖氨酸替换成精氨酸的突变会引起MCF－7细胞对雌二醇的增殖反应性增加200倍以上，但这种现象是发生在乳腺良性增生性疾病中，至于在乳腺癌中的类似突变尚未见报道。因此，这样低的ER突变频率是难以解释乳腺癌对激素抵抗的现象，至少也不可能对常规的临床检测病例中作出能足以说明问题的解释。三、雌激素受体基因的的变异有大量的乳腺癌ERmRNA变异型报道，在正常乳腺组织和其他器官中也有发现。较多的主

6、要是桥接变异，发生ERmRNA的1个或几个外显子缺失，其他的有隐蔽的桥接变异，发生了新的架接连接，以及外显子的复制，或转录中有非ER性的序列产生。这些结果主要导致转录信息的丢失，翻译紊乱，或者引起转录蛋白结构的不完整，原因是非ER序列中出现的终止转录编码。目前研究较多的是外显子5的变异情况。用它的变异现象来解释ER-/孕激素（PR）+乳腺癌的存在，因为PR的表达是高度依赖于雌激素源性的信号。Fuqua等［16］发现4例ER-/PR+乳腺癌中有3例的外显子5mRNA水平比野生型ERmRNA要高得多。相对而言，在5例ER/P

7、R均阳性的肿瘤中，其结果却相反。尽管这种是外显子5缺乏的变异，但这足以引起翻译后蛋白序列结构的改变，引起蛋白长度被截短，相对分子质量也只有40000，缺乏配体结合区域。当这种变异转染到MDA－MB－231乳腺癌细胞后，它能激活HRE接近60％野生型受体的效率，它并不依赖于雌激素配体，也不受雌激素拮抗剂的影响。重要的是，从ER阴性，PR弱阳性的BT20乳腺癌细胞中已抽提出了外显子5蛋白，这是在非转染细胞的蛋白水平上缺失变异的唯一证据。另一个实验是用外显子5变异转染的MCF－7细胞，其生长速度比用质粒转染的对照组要快得多，而

8、且PR水平也高于野生型的细胞［17］，而且它可抵抗4－羟基三苯氧胺的处理，其原因可能是这种变异能够与野生型受体形成二聚体从而不受三苯氧胺的调节作用。临床的资料也进一步佐证，在ER－/PR+或ER－及其他的雌激素依赖蛋白（如pS2）的肿瘤中，发现有较高频率的变异情况，因而认为这种变异对PR和pS2表达有活性作用。也有报