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1、)262)国外医学#老年医学分册2009年11月第30卷第6期strictionsuppressesapoptoticcelldeathinthemammalianX-linkedinhibitorofapoptosisproteinslowspresbycusiscochleaandleadstopreventionofpresbycusis.Neurobiolo-inC57BL/6Jmice.NeurobiolAging,2008;26gyAging,2007;(28):1613-16222
2、2WangJ,MenchentonT,YinSetal.Over-expressionof(2009-09-22收稿)2型糖尿病胰岛B细胞功能损伤的机制安徽医科大学附属省立医院内分泌科(230001)凌云志综述叶山东审校摘要2型糖尿病的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能障碍。在糖尿病进程中胰岛B细胞功能呈进行性下降,确切的机制不明,与糖毒性、脂毒性、胰淀素沉积、炎症反应以及氧化应激等多因素有关。关键词2型糖尿病;胰岛B细胞功能;机制胰岛B细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖表达的转录因子,在B
3、细胞的发生、分化、成熟尿病发生和发展的2个重要发病机制。许多研究证以及再生等过程中起重要作用。PDX-1同时也是实,显著和持续的高血糖造成的糖毒性以及血清游GK和GLUT-2等与胰岛素释放有关的一组基因的离脂肪酸增加所致的脂毒性是引起或加重胰岛素抵转录调控因子。在成体胰岛B细胞,短期高血糖抗(IR)和胰岛B细胞功能衰竭的重要原因。同环境可促进PDX-1与胰岛素基因的结合,提高胰时胰淀素形成的胰岛淀粉样蛋白沉积引起胰岛B岛素mRNA的水平;但在长期高血糖作用下,胰细胞功能障碍,在2型DM的发生、发
4、展中也具有岛B细胞内PDX-1和胰岛素水平均下降。动物实重要作用。2型糖尿病是一种炎症性疾病,多种细验[1]表明,ZDF糖尿病鼠的持续高血糖可明显抑胞因子通过不同的途径直接或间接作用于胰腺损伤制PDX-1基因和胰岛素基因表达,抑制PDX-1胰岛B细胞,加速胰岛B细胞功能衰竭。而高糖蛋白和胰岛素基因启动子结合,从而抑制胰岛素的高脂环境、细胞因子和胰岛淀粉样多肽(IAPP)合成分泌。同时,PDX-1对胰岛素分泌相关基因等可诱导胰岛B细胞发生氧化应激反应,导致胰亦有调控作用。GK和GLUT2在葡萄糖刺
5、激的岛B细胞损伤。本文就2型糖尿病患者胰岛B细GSIS过程中具有重要的作用,PDX-1可以通过与胞功能损伤的机制作一综述。胰岛素基因启动子的CEB盒结合,对GK和GLUT1糖毒性-2起到调控作用。PDX-1基因活性降低可以使高血糖具有双向性作用,短期高血糖对胰岛素GK和GLUT-2基因表达下降,进而使GK和合成分泌和葡萄糖利用有刺激作用,而持续高血糖GLUT-2合成减少,导致葡萄糖诱导的GSIS减可直接损伤胰岛B细胞,加重体内IR,使葡萄糖少。此外,PDX-1还可以调控其它与GSIS相关刺激的胰
6、岛素分泌(GSIS)受损,这种长期高血基因如胰淀素(amylin)和Synaptophysin等的表糖的有害作用被称之为/葡萄糖毒性0。达,从而影响B细胞刺激GSIS功能及GSIS时相的持续高血糖损伤胰岛B细胞的机制:高浓度改变[2]。[2]。葡萄糖可以下调一些重要的胰岛B细胞基因,包112RIPE3BBP也是胰岛素基因的一种转录激活括胰十二指肠同源盒基因-1(PDX-1)、鼠胰岛因子,在胰岛素基因的表达和转录方面发挥着重要素启动子元件3B结合蛋白(RIPE3BBP又称为的作用。长期高血糖使RI
7、PE3BBP蛋白酶体降解,MafA)、葡萄糖转运蛋白2(GLUT-2)和葡萄糖从而抑制胰岛素的分泌。高血糖亦降低RIPE3BBP[3]。激酶(GK)等。上调CCAAT/增强子结合蛋白B与胰岛素基因启动子C1盒结合的活性mRNA和cAMP反应元件调控因子阻遏物(CREMPoitout[4]将fFC-6细胞放置到11.1mmol/L的葡-17X及ICER)。萄糖溶液中,观察到胰岛B细胞内胰岛素mRNA111PDX-1转录因子是一种在胰岛B细胞特异表达、胰岛素含量和GSIS均下降,并伴随着国外医学#老
8、年医学分册2009年11月第30卷第6期)263)RIPE3BBP的活性和胰岛素转录的降低。丙二酰辅酶A的含量减少,使葡萄糖转运和活化113CCAAT/增强子结合蛋白BmRNA是胰岛素+障碍,导致GSIS减少。另外,FFAs增多抑制K基因的转录抑制因子,长期高血糖可以上调-ATP通道的活性,阻碍电压依从性L型Ca6通道6通道CCAAT/增强子结合蛋白BmRNA的水平,其可以开放,直接减少胰岛素的分泌,并使胰岛素原向胰通过与胰岛素基因启动子的CEB盒结合,从而抑制了胰岛素基因的表达[5]。Lawr
