mthfr基因多态性与骨质疏松性骨折易感性的相关性分析

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1、MTHFR基因多态性与骨质疏松性骨折易感性的相关性分析作者：成翔宇曹成福纪斌朱忠政【摘要】目的探讨亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)C677T多态与上海地区汉族人群骨质疏松性骨折遗传易感性的关系。方法采用TaqMan方法检测205例骨质疏松性骨折患者(骨折组)与205例健康人群(对照组)MTHFRC677T的基因型分布及差异。结果骨折组中的T等位基因频率为43.7%，显著高于对照组(36.1%，P=0.027)，提示T是骨折发生的危险因素(OR=1.37，95%CI=1.04～1.82)。与CC基因型相比，CT基因型和TT基因型携带者的骨折发生风险分别增加至1.48倍(95%CI=0.95

2、～2.31，P=0.083)和2.11倍(95%CI=1.15～3.89，P=0.017)。将CC、CT和TT视为不同的等级，存在等位基因剂量反应关系(P=0.027)。结论T增加骨折发生风险，并呈等位基因剂量反应关系，TT基因型是上海地区汉族人群发生骨质疏松性骨折的遗传易感因素。【关键词】骨质疏松性骨折;疾病遗传易感性;基因，亚甲基四氢叶酸还原酶;基因多态近年来遗传因素对骨质疏松性骨折发病的影响逐步受到重视。现已经发现多种与其发病相关的基因，如维生素D受体、雌激素受体、I型胶原蛋白等〔1～3〕。亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)是另一重要的影响骨质疏松性骨折发病的候选基因，其编码蛋白

3、与同型半胱氨酸代谢密切相关，而高水平的血清同型半胱氨酸被证实参与骨质疏松性骨折的病理发生〔4，5〕。MTHFR基因在人群中具有多态性，其中以位于催化区的C677T最为常见，导致酶活性、热稳定性下降和血清同型半胱氨酸水平增加。已有研究显示，MTHFRC677T是欧洲丹麦人群发生骨质疏松性骨折的遗传易感因素〔6～8〕。但对我国香港人群的研究结果则显示，MTHFRC677T与骨质疏松性骨折发病风险无关〔9〕。本研究旨在探讨我国上海地区汉族人群中MTHFRC677T多态性与骨质疏松性骨折的关系。　　1材料与方法　　1.1对象从门诊及住院病人中随机抽取确诊为骨质疏松性骨折的上海籍汉族患者205例，男58

4、例，女147例，年龄52～83岁，平均(66.3±7.2)岁。其中椎体骨折89例，髋部骨折116例。骨质疏松诊断标准依据THFR基因C677T多态基因型分析采用TaqMan方法，引物和探针的设计用PrimerExpress软件(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)完成。引物和探针的序列如下：上游引物：5′AGGCTGACCTGAAGCACTTGAA3′;下游引物：5′CTCAAAGAAAGCTGCGTGATGA3′;等位基因C特异性TaqMan探针：5′FAMTGTCTGCGGGAGCCGATTTCAMGB3′;等位基因T特异性TaqMan探针：5′

5、TETAGGTGTCTGCGGGAGTCGATTT　　CAMGB3′;扩增片段长度74bp。PCR扩增体系(25μl)中含:1×TaqManPCRmastermix(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)，1μl(50ng/μl)基因组DNA，1μmol/L上游、下游引物，0.2μmol/LFAM标记探针，0.2μmol/LTET标记探针。扩增参数：50℃预热2min，95℃预变性10min，然后95℃变性15s，62℃复性1min，共40个循环，最后在ABI7700上检测荧光信号。基因型分析用SequenceDetectorSystem2.0软件(App

6、liedBiosystems，FosterCity，CA)。　　1.3统计学处理以非条件Logistic回归法计算表示相对危险度的比值比(OR)及其95%可信区间(CI)。OR值均经性别、年龄、吸烟和体重指数(BMI，kg/m2)校正。采用SPSS11.0统计分析系统。HardyTHFRC677T基因型频率：CC41.0%、CT45.9%和TT13.2%，符合HardyTHFR与同型半胱氨酸代谢密切相关，而高水平的血清同型半胱氨酸被证实参与骨质疏松性骨折的病理发生〔4，5〕。MTHFRC677T多态性改变可导致酶活性和热稳定性下降，血清同型半胱氨酸水平增加。因此，该多态性可能是人群骨质疏松

7、性骨折的一个危险因素。本研究证实，MTHFRC677T至少是我国上海地区汉族人群骨质疏松性骨折的一个遗传易感因素。　　以往对MTHFRC677T与骨质疏松性骨折发病风险关系的研究主要集中于欧洲丹麦人群，Abrahamsen等〔6～8〕研究显示，MTHFRT等位基因携带(CT、TT基因型)与骨质疏松性骨折发病风险增加有关，这与本研究结果一致。但Li等〔9〕以我国香港人群为对象的研究则显示，MTHFR