肺纤维化治疗新进展论文

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1、肺纤维化治疗新进展论文.freeline等可明显减轻博莱霉素诱发的鼠肺胶原的聚集［11］，直接应用IFNγ也显示出一定的抗纤维化作用［12］。另外，TGFβ似乎具有内源性下调炎症反应的能力，但是由于这种细胞因子广泛的生物学活性，使其应用受到限制。2.4基因治疗及其它运用分子生物学技术，抑制细胞因子的基因表达，从而可达到防治纤维化的目的。在mRNA水平用反义核酸探针抑制细胞因子的表达，这在体外实验中已获得成功。另一方面，阻断促进细胞因子产生的信息的传导也可阻断细胞因子的作用。动物实验已显示钙离子通道拮抗剂具有一定的抗纤维化作用。随着与细胞因子相关的

2、信息传导机制认识的深入，一些新的药物将有可能用于肺纤维化的治疗。但是由于相似的细胞信息传导机制的存在，使这种治疗多为非特异性，所以这些试剂似乎不可能成为主要的治疗药物。3炎症和组织损伤炎症和组织损伤是肺纤维化发生的基础，也是传统的肾上腺皮质激素和抗炎治疗的基础。新的抗炎方法即抑制细胞粘附、减少炎症细胞向肺组织的聚集，从而达到防治肺纤维化之目的。这种方法对肺纤维化的治疗作用已在动物实验中得到证实。抗CD－11抗体可明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的小鼠肺泡炎症，抑制鼠肺胶原的沉积［13］。随着单克隆抗体在临床应用的增加，抗粘附分子抗体将为肺纤维化的治

3、疗提供一种新手段。4免疫反应免疫反应也是许多种肺纤维化疾病的重要发病机制，尤其是对于自身免疫性疾病和一些过敏性疾病引起的肺纤维化。早期应用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗在这类疾病中往往可获得较理想的效果。但是这些药物往往具有明显的毒副作用，所以选用高效低毒的免疫抑制剂将是未来治疗肺纤维化的一个重要策略。目前用环孢菌素A在动物和临床研究中都获得了较理想的治疗效果，其确切临床价值尚需要进一步观察。随着当今免疫学的迅速发展，通过一些制剂抑制某个T细胞亚群活性，使特定的抗原脱敏，或单克隆抗体的应用，必将使特异性的免疫抑制成为可能，这些制剂当然具有肾上

4、腺糖皮质激素和一般免疫抑制剂无可比拟的优越性。5细胞外基质沉积肺纤维化的最后结果表现为细胞外基质的大量合成和沉积，正常肺实质结构被结缔组织所取代。细胞外基质有多种成分，肺纤维化以胶原的聚积最为显著。因此，选择适当的方法控制胶原的合成和聚集，使肺组织进行正常的修复，将给中、晚期肺纤维化病人带来治疗的可能。但是这种方法存在一个很难解决的问题，即怎样特异性地阻止肺脏细胞外基质的过度沉积而不影响其它脏器胶原的合成。动物模型的研究资料表明，早期的肺泡炎症和细胞因子的大量产生与继发的胶原基因的过度表达存在着因果关系。因此，单单在胶原合成和沉积的环节上进行治疗

5、，往往不能完全控制纤维化的发生、发展，还必须控制促进胶原合成和沉积的原因。5.1脯氨酸同系物脯氨酸同系物通过与脯氨酸竞争作用可干扰胶原的合成。通过动物实验，已观察到一些脯氨酸同系物具有抗纤维化作用，但也有明显的毒副作用［4］，这种非特异性地抑制胶原合成的副作用，使它们的应用受到了限制。选择一些有组织特异性的胶原合成抑制剂，减小这种毒副作用，应是未来研究的方向。另外，通过化学加工和改变给药途径，也可以减小其副作用，提高疗效［14］。5.2前胶原末端蛋白肽可通过负反馈调节控制胶原的合成，其人工合成的同系物也具有相似的功能［15］。但是，纤维化患者血浆

6、中这些蛋白肽片段本身已有升高，并且从纤维化组织中分离的成纤维母细胞对这种肽的负反馈调节已不太敏感，因而，这种治疗的疗效尚需要进一步验证。同时需要说明的是，并不是所有的蛋白肽对胶原的合成都表现出相似的调节作用，其中一些抑制，另一些则可能起促进作用［15］。5.3翻译后调节运用一些物质，如青霉胺、β－氨基丙腈等抑制胶原的交链，从而可阻止细胞外基质的沉积［4］。另外，松解素可能通过促进基质胶原酶的表达，使胶原降解增加，而抑制胶原的沉积［16］。还可通过干扰胶原的分泌过程来控制细胞外胶原的沉积。尽管动物实验证实这种方法有一定的抗纤维化作用，但这些试剂的明

7、显的毒性作用使它们的临床应用受到限制。6其它有些药物尚无法按上述方法分类。如具有活血化瘀作用的中药丹参、川芎嗪、通脉灵等，实验证实它们能明显减轻博莱霉素诱发的鼠肺纤维化。由于它们毒副作用小，长期服用安全可靠，所以是一种很有前途的治疗肺纤维化的方法。但是目前其治疗机制尚不清楚，临床资料尚不多，因此，还需要更多的研究。秋水仙素可以抑制纤维母细胞的增殖，使胶原合成减少，具有明显的抗炎和抗纤维化作用［17］。通过分子生物学技术，转染博莱霉素耐受基因Shble，在动物实验中已证实对博莱霉素诱发的肺纤维化具有明显的保护作用［18］。另外，还有血管紧张素转换酶

8、抑制剂、牛磺酸等在动物实验中亦表现出了一定的抗纤维化作用，其机制尚不清楚。肺移植可以作为肺纤维化终末阶段，即蜂窝肺阶段的唯一有效的治疗方