abc转运体与脂质代谢关系的研究进展

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1、ABC转运体与脂质代谢关系的研究进展【关键词】ABC转运体・脂质代谢・胆固醇结石三磷酸腺苷结合盒（ATPbindingcassette,ABC)转运体是一组跨膜蛋白，与ATP结合在胞膜和内质网、过氧化物酶体、线粒体等细胞器膜上，介导氨基酸、脂质、脂多糖、无机离子、多肽、糖类、各种药物等多种分子的耗能转运。目前已知的人类ABC基因包括A、B、C、D、E、F、G7个家族，共48个成员。ABC转运体的变异可以相应引起多种疾病，比如囊性纤维病、脑白质肾上腺萎缩症等。近年来，人们发现一些ABC家族成员与脂质代谢有关，并参与胆固醇结石等疾病的发生、发

2、展过程，现就这些研究综述如下。1ABCA1ABCA1基因位于9q31.1，约149kb，其编码一种含有2261个氨基酸的跨膜蛋白，主要参与胆固醇逆转运，即HDL将外周组织过多的胆固醇转运到肝脏的代谢过程。ABCA1将细胞内胆固醇和磷脂（主要是卵磷脂）转运至细胞表面的HDL前体apoAI，该蛋白负责胆固醇逆转运的第一步也是主要的限速步骤，因此在胆固醇和血浆脂蛋白代谢中起着重要的作用。该基因突变时，胆固醇从外周组织返回肝脏的逆转运受到阻碍，将导致Tangier病，表现为胆固醇酯在外周组织中累积。Mulligan等［1］发现在肠上皮和肝细胞细胞的基底膜外侧而非顶端表达AB

3、CA1，促进胆固醇转运至HDL，ABCA1缺陷导致肝脏和小肠细胞内胆固醇酯累积。Repa等［2］给予小鼠视黄醛X受体（RXR）激动剂后，小肠内ABCA1表达升高同时胆固醇吸收受到抑制，而ABCA1表达的上调则由肝脏X受体（LXR）直接介导和RXR间接介导，表明ABCA1参与食物胆固醇吸收的调节，将胆固醇从肠上皮细胞主动转运至肠腔内，从而限制胆固醇的吸收。在过度表达ABCA1的转基因小鼠中，血浆HDL水平增高，胆汁中胆固醇浓度也增加，提示ABCA1可能参与毛细胆管膜的脂质分泌［3］。然而也有研究显示ABCA1敲除小鼠中胆固醇吸收仅轻微减少［4］，胆汁胆固醇、磷脂和胆盐

4、分泌速率与对照组并未发现差异［5］。近年来的一些研究发现［6～7］，在冠心病患者中ABCA1基因的启动子和编码区存在着单核苷酸多态性（SNP），而一些SPN与冠心病患者血浆HDL胆固醇、apoAⅠ水平、冠脉病变程度等存在相关性。2ABCB4ABCB4位于7q21.12，在肝脏毛细胆管膜上高度表达，编码多药耐药蛋白3(multidrugresistanceprotEin3，MDR3)，而在啮齿类动物则编码多药耐药蛋白2（MDR2）。该蛋白为磷脂输出泵，如同磷脂翻转酶，将卵磷脂从毛细胆管膜双分子层的内侧转运到外侧，而卵磷脂在对胆盐诱导的胆管粘膜损伤起到保护作用。当ABC

5、B4基因变异时，由于磷脂的缺乏，胆盐与磷脂构建的混合微胶粒不能形成，胆盐游离，将引起胆管细胞损伤导致胆汁淤积，可导致Ⅲ型进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressivefamilialintrahepaticcholestasisⅢ，PFIC3)和妊娠期肝内胆汁淤积症。Rosmorduc等［8］对6例胆囊胆固醇结石伴轻度肝内慢性胆汁淤积，以及胆囊切除术后结石再发的成年患者进行研究，发现ABCB4有2例杂合无义突变，3例纯合错义突变，1例杂合错义突变。这些突变在PFIC3的研究中未曾报道过。之后，该研究小组［9］扩大样本，对32例具备上述特征的低磷脂相关胆石病(lo

6、in等［10］调查了31例有PFIC3特征的肝内胆汁淤积患者，17例检测到16种不同的ABCB4突变，4例患者和2例患者的父母中发现有胆囊结石。这种胆囊结石的发生可能与胆汁中胆固醇与磷脂比值增高有关，也提示了部分胆固醇和磷脂的胆汁分泌是非偶联的，推测磷脂的缺乏或减少导致微胶粒的不稳定，促进了胆固醇结晶产生结石。Shoda等在肝内胆管结石患者中，发现肝脏MDR3表达水平降低；又对16例肝内胆管结石患者的ABCB4的cDNA进行测序，并未发现与之相关的突变，有关机制尚待进一步证实［11，12］。3ABCB11ABCB11，又称为胆汁酸盐输出泵（bilesaltexpor

7、tpump,BSEP)基因。1995年，猪的BSEP基因首先被克隆，因其编码的蛋白与P糖蛋白170（由ABCB1基因编码）结构相近，当时被命名为Spgp(thesisterofPglycoprotEIn)。后来发现Spgp是肝脏主要的胆盐转运体，改称为BSEP。人类BSEP基因位于2q24.3，编码的BSEP蛋白为150~170kDa的蛋白多肽，仅在毛细胆管侧的肝细胞中表达。除了转运牛磺胆酸外，BSEP还介导牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、甘氨胆酸的ATP依赖的转运。BSEP基因突变可导致PFIC2以及妊娠期肝内胆汁淤积症。研究表明小鼠的BSEP是参与胆石形成的