分析aβ蛋白寡聚体的聚集形式及其分类特征

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1、分析A0蛋白寡聚体的聚集形式及其分类特征石镜明1陈宗涛2孙正启1廉会娟1李岩松1（1陕丙省咸阳市丙藏民族学院医学院形态学教研室陕丙咸阳712082）（2陕丙省丙安市户县森工医院祌经外科陕丙户县710300）【摘要】AD是老年性痴呆症中最普遍的一种形式，尽管人们至今对AD的病因仍然缺乏明确的认识，却普遍认为Aβ是与AD病源相关的一种非常重要的蛋白，这种蛋白有一个明显的特征就是容易发生自身聚集，因此Aβ聚集形式和聚集过程被认为与AD的病因极具相关性，Aβ在体内和体外主要存在单体、寡聚体和纤维三种形式，其中Aβ寡聚体被认为是引起AD

2、发病的重要原因，与Aβ寡聚体相关的研究也U益增多，木文对Aβ寡聚体的毒性、分子结构、分类和意义进行分析与总结。【关键词】β淀粉样蛋白阿尔茨海默症寡聚体毒性研究分类【中图分类号】R32【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）17-0128-021Aβ可溶性寡聚体被认为是引起AD发病的主要原因阿尔茨海默症（Alzheimerdisease简称AD）是老年性痴呆症中最普遍的型式，AD患者生活和情感会发生不可预料的崩溃，同时认识力也会不可逆转地出现下降。临床上AD患者出现的病理可见症状主要括：神经元衰退，大脑神经细胞

3、外及脑血管壁出现淀粉样沉积斑，祌经元细胞内出现大量祌经元纤维混乱（NFT）,患病后大约7年左右的生存时间，另据《nature》2007年报道，目前仅在美国就有450万AD患者，在全世界范围内，AD患者数量在不断增大，因此，尽快了解AD病因，并在临床上展开高效治疗显得非常迫切［1］。AD脑神经细胞外及脑血管壁上会岀现淀粉样沉积斑（也称为老年斑），人们认为这种淀粉斑很可能是引起AD发病的重要原因，至上世纪八十年代，斑中的主要蛋白成分得以提取和纯化［2］,这种蛋白称为β-淀粉样蛋白（Aβ）它是申•次跨膜蛋白APP通过β分泌酶和γ分

4、泌酶而形成的一个39-43个氨基酸的片肽段［3】。Aβ蛋白一个最重要的特点就是非常容易发生聚集，因此这种蛋白质主要以单体、寡聚体和纤维三种形式存在，到上世纪九十年代中后期，人们普遍认为Aβ纤维才是导致AD形成的S要病因，于是在整个Aβ研究领域都认为如何抑制和减少纤维才可能是治疗AD的重要途径［1］,例如冇些研究组认为Aβ毒性是由于纤维导致的，这个纤维可以被刚果红抑制［4】。但是也奋许多研究者认为Aβ聚集体才是导致神经元恶化的重要原因，而单体不具有毒性，然而当吋条件下，寡聚和纤维形式并没有区分得太严格。2按分子大小分类

5、是Aβ蛋白寡聚体分类的常见方法一些寡聚体是否会形成纤维，因为这可能直接关系到纤维的某些中间体形式是否具有生理毒害作用，这些争议一直持续不休，因为目前对Aβ单体如何聚集形成纤维的过程并不是十分清楚，于是许多人应用TEM、AFM、westblot、SEC等方法对蛋白形成的过程加以研究［5;6］，还奋一些研究，将Aβ与其它的淀粉质蛋白进行结构上的比较，例如HiApp、α-synuclein、amylin等［7］,根据以上寡聚体的形态和分类不同，普遍具有几种不同的看法：一些纤维中间体，例如Protofibrils和Fibrillog

6、enesis（包括Protofibrils）被认为是一•种纤维的亚稳定状态，如果延长孵育时间背定会变成纤维形式的蛋白。但是也冇一些寡聚形式的蛋白被认为是Aβ聚集的最终形式，不会再形成纤维，例如globulomer［6］、Annularassemblies［8］。但是这些问题0前尚存在争议。3按常用方法分类以后Aβ寡聚体名称及特点寡聚体分类大致有以下一些分法，按分子量来分可以分为低分子量寡聚体和高分子量聚集体，按纤维形式过程来分可以分为纤维中间体，按形状分可以分为球状寡聚全和非球状寡聚体，对于寡聚体的分类主要参考文献，主要信息如表1:表1各种A&b

7、eta;聚集体及其特征总结4寡聚体分类有待克服的难题对于AD的研究，0前最大的难题是很难从体内得到足够量以及纯的Aβ寡聚体，而人工合成的Aβ寡聚体虽然也具体存一定的毒性并XL可以代替体内分离得到的蛋白作为研究对象，然而在研究这些寡聚体的毒性作用吋所用到的寡聚体浓度远远超出生理和病理下的Aβ寡聚体，奋的在细胞培养吋，其至用到lOuM/ul左右的浓度，而在nature的一篇工作中曾分离得到天然的可溶性小分子Aβ寡聚体，其浓度只需要纳摩尔级的浓度便足够了［9】。这说明在将来很长-段吋间内，要找出具体哪一种形式或多种形式的天然A&