内皮祖细胞与血管再生

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1、内皮祖细胞与血管再生【关键词】内皮・祖细胞・新生血管化，生理性最近十年，干细胞研究取得了许多突破性的进展，并已成功地在人体或动物的各个器官中分离出了干细胞，包括骨髓、外周血、脑、肝脏，生殖器官等。内皮祖细胞（Endothelialprecursorcells,EPCs）也已经成功地从骨髓及外周血中分离出来。研究发现，EPCs与造血干细胞有共同的前体细胞，它参与生理或病理的新血管生成，对其表面标志、动员、定向诱导分化及其在机体血管新生、心血管疾病与肿瘤治疗中的作用进行了广泛的研究。1EPCs与新血管生成　新血管生成包括两

2、个基本过程，即血管新生（vasculogenesis）和血管生成（angiogenesis）。血管新生成是指内皮前体细胞，即成血管细胞分化成内皮细胞形成原始血管网的过程。血管生成是指从已存在的血管以生芽方式长出新毛细血管的过程。胚胎时期机体通过血管新生和血管生成两个过程形成新血管，成年后新血管的形成起先被认为仅由血管生成过程所形成，即由预先存在的内皮细胞增生和迁移所控制，但通过对外周血EPCs的观察和研究［1，2］，人们对于生后新血管形成的理解有了新的认识，即不仅存在血管生成，也包括血管新生。2成人中EPCs的概况2.1成人循环中EPCs存在的证

3、据在胚胎，有证据显示造血干细胞（hemopoieticstemcells,HSCs）和EPCs起源于共同的前体细胞――成血管细胞［3，4］。在胚胎发展过程中，多个血岛先形成一个卵黄囊毛细血管网［5］，它是动静脉血管系统基础，并最终形成早期的血液循环。那些能产生造血细胞的HSCs位于血岛中央，而EPCs即成血管细胞则位于血岛的外围。除了这种排列上的关系，HSCs和EPCs还具有共同抗原，包括CD34，血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），Tie2，CD117及干细胞抗原1（Sca1）［6］。造血干细胞存在于外周血及骨髓中，人们便开始考虑与之关系密

4、切的EPCs可能也存在于上述组织中。最近，人们使用胚胎期EPCs和HSCs共有的抗原VEGFR2，CD34及CD133将EPCs成功地从循环单个核细胞中分离出来［1，7，8］。在体外，这些细胞分化成不同的内皮系细胞，在动物缺血模型中，异种的、同种的、自体的EPCs已证明可参与新血管生成。最近，有报告从脐带血中分离出来的EPCs可在体内及体外分化成内皮细胞［9~12］。2.2循环中EPCs的分离及诱导分化目前，尽管EPCs跟HSCs有共同的表面标记物如AC133、CD34或VEGFR2，但还是无法从原始的HSCs分离出“未成熟EPCs”。目前认为，

5、在循环中EPCs存在于表达AC133和VEGFR标记物的CD34阳性的亚细胞群中［8］。循环中的EPCs表达干/前体细胞标记物，如CD34或VEGFR2，但无AC133，同时开始表达内皮系的特殊标记物，如VE粘钙蛋白或E选择蛋白。另一方面，随着定型和分化成造血干/前体细胞，AC133和VEGFR2的表面标记物逐渐消失，这些干/前体细胞标记物没有在分化成的造血细胞上表达。AC133是区分未成熟EPCs或原始HSCs与循环EPCs的标记物。而区分EPCs与造血干/前体细胞，可以采用VEGFR2、VE粘钙蛋白或E选择蛋白。另外，循环的EPCs也不能表达

6、单核细胞或骨髓的标记物，如CD14或CD15。因此，循环EPCs可以通过CD34、VEGFR2和（或）VE粘钙蛋白的抗原性选择分离出来，循环未成熟EPCs则可以通过AC133分离。EPCs和HSCs共有许多表面标记物，通常认为EPCs包含从成血管细胞到完全分化的内皮细胞（EPCs）的不同阶段的一群细胞，因此有许多不同的分离EPC的方法报道［1，2，8~11］。此后，研究者发现，体外通过碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgroan等将新鲜分离的CD34单核细胞注射到后肢缺血的糖尿病裸鼠体内，发现促进了肢体血流的恢复［19］。Sc

7、hatteman等制作了免疫缺陷大鼠的后肢缺血模型，并经静脉移植了人EPCs，结果同对照组相比，移植组大鼠肢体坏死率和自动截肢率减少了50%［20］，这为在肢体严重缺血的动物模型中应用外源性EPCs挽救受损的血管新生提供了新的证据。Murohara等也有类似报道，应用原位移植入脐血来源的EPCs也促进了裸鼠后肢缺血模型的血管新生［10］。Akita等［21］用低氧在体外诱导培养EPC，然后移植给免疫缺陷的裸小鼠缺血下肢，显示这些细胞在体内促血管新生的能力明显示增强。同样，给心肌梗死后的患者注入外周血来源的EPCs或骨髓单核细胞能显著提高心脏功能［

8、22］。此外，有的研究中心还采用没有选择的所有骨髓细胞或骨髓单个核细胞包括未成熟EPC诱导血管新生的方法来治疗缺血性疾病。几个实验报道将