低频超声促渗研究进展

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1、低频超声促渗研宄进展内容提要：低频超声促渗是经皮给药的重要方法之一，其主要机制是超声空化作用通过改变角质层脂质排列结构并形成水性通道來提高皮肤渗透性。近年来低频超声促渗相关的实验研究越来越多，本文围绕着超声促渗的机制、影响因素、超声与其他经皮给药技术联合应用、安全性等方面，介绍了低频超声促渗的研究进展，并对双频超声经皮渗透这一新的超声促渗技术给予了介绍。关键例：低频超声超声促渗经皮给药空化效应双频超声0.引言经皮给药是指药物透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效，以达到局部或全身治疗的一种给药途径。早在1954年，Fellinger和Schmidt便用超声成功将氢化可

2、的松导入手指关节治疗多发性关节炎［1］。早期的研宄发现使用诊断用的超声波(l~3MHz)仅能促进小分子药物的经皮吸收，且促渗效率很低。1995年美国《科学》上首次报道了麻省理工三位科学家在利用低频超声波介导成功地将胰岛素透入体内的试验。此后近十年低频超声经皮给药己成为研究热点。现己有研究证明低频超声(20〜60KHZ)辐射并不会破坏药物的活性，且对水溶性药物，包括生物大分子有很明显的促渗效果［2］。Long等人的研究表明在低频超声作用卞，角质层脂质结构间形成的深且连续的亲水性通道可使一些大分子药物存效地跨越皮肤屏障进入体循环。Mitragotri等人［3］发现胰岛素、V

3、-干扰素和促红细胞生成素这三种高分子量蛋白药物在低频超声作用下均能经皮渗透达到治疗所需血药浓度。超声经皮给药在产生全身治疗作用的经皮给药中显示了很好的前景，相较于传统的皮下注射以及UI服给药右许多优势：（1）免除了患者注射所带来的疼痛，低频超声作用于表皮并不会给患者带来疼痛刺激。（2）避免局部或血路感染的潜在危险，避免了不安全注射所带来的死亡可能。（3）药物吸收较快，同时避免了口服给药时的消化酶分解以及肝脏首过作用，降低毒副作用，可以使药物在体内维持在一定浓度，从而避免了波峰波谷效应，可以降低患者个体间的差异，大大减少了治疗用药量。（4）安全易操作，停止给与超声即后，靶

4、组织的药物浓度也会迅速降低，且不会造成皮肤屏障功能的永久损伤。（5）对于类似于胰岛素的药物，需要长期皮下注射，可能会导致注射局部红肿、瘙痒等过敏反应及局部脂质蒌缩或脂质增生。使用超声经皮给药可以在一定程度上避免这些状况的发生。1.低频超声促渗的研究进展1.1超声促渗的机制在正常情况下，药物经皮吸收有两种途径：一是透过角质层和活性表皮进入真皮被毛细血管吸收；另一途径是通过皮肤附属器吸收，如汗腺、皮质腺。在超声促渗过程中，超声对组织生物效应的机制包括：空化效应(cavitation)、热效/^(thermaleffects)、声微流(acousticstreaming｝、福

5、射力效应(radiationeffect)、衰减(attenuation)。目前被广泛研究认可的是主要机制为超声空化效应［4］。空化效应：在超声波作用下，角化细胞-脂质分子层界面处空化气泡的振动引起角质层脂质双分子层的振动，同时界面处空化气泡破裂产生的冲击波，这些都会导致角质层脂质排列的无序化；空化气泡的振动能将大量的水穿透进入无序化的脂质区域形成水性通道，通过这些通道药物扩散更快［4］。热效应：超声波在皮肤介质内传播时会衰减产热，引起皮肤的局部升温，可以增加药物的动能及扩散率，使皮肤的毛囊和汗腺扩张，促进治疗部位的血液循环［5］。然而能够引起皮肤温度明显升高的热效应仅

6、发生在高频、高强度超声长时间辐射的条件下。另外，皮肤温度大幅升高或长期暴露在高温中，可能会导致表皮脱离、烫伤、表皮及皮下组织坏死等副作用［6］。因此，在低频超声促渗中热效应的作用虽然被许多学者支持，但仍存在质疑［7］。声微流效应：有学者提出在皮肤表面附近由超声引发的微射流也会导致角质层脂质结构的扰乱，从而降低皮肤的保护屏障功能。Polat等人［8,9］使用低频超声和月桂基硫酸钠(SLS)联合促进药物的经皮运输，对皮肤不同区域孔半径的计算分析，发现超声作用下在角质层的增强效应是不均匀的辐射力效应：右研究者层认为声波作用于皮肤或皮肤与耦合剂的界面时的直接作用力也是机制之一［

7、10］。超声带动皮肤组织震动，促进血液循环和药物分子运输，也是H前许多超声理疗的依据，但Simonin［ll］证明了声波产生的力是极其微小的，且对于增强皮肤渗透性的作用可以忽略不计。也有研究报道过低频超声经皮给药的其他机制，如衰减、脂类的萃取等，但随着研宄的深入，己证明这些机制的重要性相对较小或可归因于超声空化效应。1.2超声促渗的影响因素低频超声促渗的影响因素主要有超声波频率、强度、温度、药物理化性质、皮肤的屏障作用强度、持续时间等。超声频率：经大量实验验证，低频超声（20〜60KHZ）的促渗效果远远高于高频超声。随着超声频率增高，声波