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1、过氧化物酶体增殖物激活受体【关键词】脑缺血；炎症反应；过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)；中药缺血性脑损伤是指以脑循环血流量减少为特征的中枢神经系统疾病,脑缺血炎症反应是其重要病理机制之一。脑缺血后,缺血区产生的具有致炎作用的细胞因子诱导多种粘附分子的表达,并进一步促进白细胞的浸润,产生炎症反应,加重脑损伤。因此,干预缺血性卒中炎症反应的某些环节,有可能成为治疗脑梗死新的有效途径。新近发现,过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)是调节脑缺血炎症反应的重要作用靶点,而中药通过干预炎症反应的各个环节而发挥神经保护作用。开展中药调节脑
2、缺血后PPAR-γ信号通路依赖性抗炎机制的研究,对临床有效地防治脑缺血及再灌注损伤无疑具有重要的理论和应用价值。笔者现结合近几年来相关研究概况,对今后中药治疗脑缺血炎症反应的研究思路讨论如下。 1脑缺血与炎症反应 临床与实验研究均已证实,在缺血性脑血管病的病理生理过程中存在明显的炎症反应,脑缺血炎症反应在缺血性脑损伤中发挥重要作用。脑缺血尤其在溶栓治疗血流再通(包括自然再通)的脑血流再灌注后,小胶质细胞、星形胶质细胞激活,细胞粘附因子表达的增加,炎性细胞在缺血灶的聚集和浸润,某些转录因子的活化促进了脑组织炎性细胞因子及蛋白水解酶表达的上调是脑缺
3、血再灌注早期神经细胞损伤和血脑屏障破坏的重要病理机制。因此,寻求调节炎性反应致病信号通路的方法和途径,是缺血性脑血管病的治疗策略之一。 2脑缺血炎症反应与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 2.1过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的生物学属性 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是配体活化的核转录因子,属Ⅱ型核激素受体超家族成员之一[1]。PPARs有α、β/δ和γ3种亚型,其中以PPAR-γ的研究最为深入。研究表明,PPARs参与机体多种生理和病理过程,包括脂肪代谢、细胞增殖与分化、炎症及免疫反应、氧化应激、肿瘤发生等。近年来研究发现,PPAR
4、-γ及其激动剂在抗缺血再灌注损伤方面起着重要作用,是细胞炎症及缺血反应的重要调节因子[2-3]。 人类PPAR-γ分子由6个结构域和4个功能区组成：氨基端功能区由A/B结构域形成,丝裂原蛋白激酶(MAPK)可磷酸化此功能区的某些Ser残基并使其活化；C结构域为DNA结合区(DBD),PPAR-γ通过此区与DNA上相应的反应元件结合而调节靶基因的转录；D结构为转录活性调节功能区,许多核内因子与此功能区结合后可影响PPAR-γ的活性；E/F结构域为配体结合区(LBD),此功能区在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用[1]。 PPAR-γ配体有
5、天然配体和合成配体两大类[1]。天然配体主要以多不饱和脂肪酸及其衍生物为代表,如15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)及白三烯,于饮食及机体的代谢产物。PPAR-γ的合成配体有胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)药物,又称格列酮类,包括匹格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)等；一些非甾体抗炎药物如消炎痛、芬布芬、布洛芬等也能作为配体与PPAR-γ相结合。新近发现,TZDs与PPAR-γ结合后,可增强胰岛素敏感性、促进糖代谢、刺激脂肪细胞分化及代谢、减轻胰岛素抵抗、发挥抗
6、炎作用等[4]。PPAR-γ主要表达于脂肪组织,在免疫系统中的单核细胞/巨噬细胞、B和T细胞中也观察到PPAR-γ的表达；正常成年大脑,PPAR-γ以相对较低水平主要表达于海马齿状回的颗粒细胞,而基底神经节的尾壳核和苍白球、丘脑和梨状皮质中同样观察到PPAR-γ的表达[5]。有研究表明,脑内PPAR-γ的表达主要位于小胶质细胞和星形胶质细胞,这类细胞在中枢神经系统的炎症反应中发挥重要的作用[6]。 2.2过氧化物酶体增殖物激活受体-γ抑制炎症反应的可能机制 PPAR-γ被其天然与合成配体激活后,可抑制炎性细胞因子IL-1β、IL-6及TNF-α
7、等的分泌,抑制粘附因子ICAM-1及P-选择素、E-选择素和MMPs等的表达,同时也能减少诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达,从而发挥抑制炎症反应的作用。上述炎性因子的表达均依赖于转录因子AP-1、NF-κB的活性而发挥作用,而活化的PPAR-γ可以抑制二者的活性。其中,核转录因子NF-κB在炎症反应基因的活化中作用突出。在静止细胞的胞质中能发现NF-κB和抑制性蛋白IκB相结合而不具转录活性。炎症反应时细胞因子信号释放,使IκB的激酶(IKK)活化并磷酸化IκB的两个Ser残基进而使其降解,与IκB相结合的NF-κB被释放出来并转移到细胞核刺激
8、靶基因的表达,从而导致炎症因子的释放[2-3]。研究显示,PPAR-γ活化后可通过抑制IKK的活性从而阻止IκB的降解；通
