氟哌酸合成实验

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1、实验十七氟哌酸（Norfloxacin）的合成一、目的要求1.通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。2.通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。3.通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。4.掌握各部中间体的质量控制方法。二、实验原理氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-li

2、necarboxylicacid，化学结构式为：氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216~220℃，易溶于酸及碱，为溶于水。氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产以路线一为主。近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二，即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。合成路线如下：路线一：路线二：三、实验方法（一）3，4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51g，水浴冷却下，滴加硫酸79g，控制滴加速度，使温度保持在50℃以下。滴加完毕，换滴液漏斗，于40~50℃

3、内滴加邻二氯苯35g，40min内滴完，升温至60℃，反应2h，静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置30min，过滤，水洗至pH6~7，真空干燥，称重，计算收率。注释：1.本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化剂。2.此硝化反应需达到40℃才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在40~50℃。3.上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品，可以采用

4、水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。4.3，4-二氯硝基苯的mp.39~41℃，不能用红外灯或烘箱干燥。思考题：1.硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。2.配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？3.如何检查反应是否已进行完全？（二）4-氟-3-氯-硝基苯的合成在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中，加入3，4-二氯硝基苯40g、无水二甲亚砜73g、无水氟化钾23g，升温到回流温度194~198℃，在此温度下快速搅拌1~1.5h，冷却至50℃左右，加入75mL水，充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏

5、装置，进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3-氯-硝基苯。注释：1.该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水会导致收率大幅下降。2.为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液中的微量水分带出。3.进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考题：1.请指出提高此步反应收率的关键是什么。2.如果延长反应时间会得到什么样的结果？3.水溶液中的二甲亚砜如何回收？(三)4-氟-3-氯-苯胺的制备在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉5

6、1.5g、水173mL、氯化钠4.3g、浓盐酸2mL，搅拌下于100℃活化10min，降温至85℃，在快速搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15g，温度自然升至95℃，10min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15g，于95℃反应2h，然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于30℃下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.44~47℃。注释：1.胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。2.铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以60目为宜。3.由于铁粉

7、密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块，影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。4.水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。5.4-氟-3-氯-苯胺的熔点低（40~43℃），故应低温干燥。思考题：1.此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？2.试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。3.对于这步反应如何检测其反应终点？4.反应中为何分步投料？5.请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四

8、颈瓶中，加入原甲酸三乙酯78g，ZnC