甘草与乌头液对小鼠乌头毒量药动学参数的影响

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1、甘草与乌头液对小鼠乌头毒量药动学参数的影响黄洁，谭牛仔，贺龙刚，田育望【摘要】目的探讨甘草与乌头合煎对小鼠毒量药动学参数的影响。方法将乌头煎液、甘草与乌头合煎液给小鼠腹腔注射，用小鼠急性死亡率法求得LD50和药动学参数。结果乌头煎液小鼠腹腔注射的LD50为5.27g/kg，甘草与乌头合煎液小鼠腹腔注射的LD50为9.36g/kg，乌头煎液、甘草与乌头合煎液小鼠腹腔注射体内均属一级动力学消除，呈一室开放模型，表观半衰期分别为1.18、0.92h。结论甘草与乌头合煎对乌头小鼠毒量药动学参数均有不同程度的影响

2、，能使其消除半衰期缩短，提示甘草与乌头合煎能加快乌头体内消除，可能降低乌头的毒性。【关键词】甘草；乌头；半数致死量；药动学参数；小鼠1材料与方法1.1材料1.1.1药物乌头、甘草由湖南省药材公司购入，经湖南中医药大学中药化学教研室杜方麓教授鉴定无误。将药物煎煮，浓缩，过滤，制得乌头煎液（下称单煎液）、甘草与乌头合煎液（原药材质量比为1∶1，下称合煎液），均相当于每毫升药液含生药乌头1g（本文中所有浓度，均以每毫升药液含生药乌头量计算）。灭菌，4℃冰箱保存备用。1.1.2动物昆明种小鼠170只，体质量（2

3、0±2）g，雌雄各半，由湖南中医药大学实验动物中心提供，合格证号为湘医动字第20-002号。其中40只用于单煎液LD50的测定，50只用于合煎液LD50的测定，40只用于单煎液毒量药动学参数的估算，40只用于合煎液毒量药动学参数的估算。按性别、体质量进行随机区组设计。1.2方法1.2.1单煎液与合煎液的LD50比较[1，2]将几个不同剂量药液（单煎液与合煎液分别做几个剂量）注入小鼠腹腔，观察48h存亡情况。以死亡率概率单位为y，与对数剂量进行统计分析，计算回归方程。分别得出单煎液及合煎液小鼠腹腔注射的L

4、D50。1.2.2单煎液与合煎液毒量药动学参数的比较（动物急性死亡率法[3-5]）以死亡率较低的同一剂量注入2次（一般主张两次给药剂量均用1/2LD95），间隔时间分别为0.25、0.5、1.0、2.0h。由两次用药后的死亡率查出其概率单位，再由对数剂量——死亡概率回归方程求出各组概率单位的相当剂量，以此量减去第2次注入量，即得第1次用药后的体存量。而后取对数体存量，以间隔时间——对数体存量作图，由图判断动力学模型。分别求得单煎液及合煎液药动学参数，并分析体内过程。1.2.3给药方法小鼠禁食12h，按0

5、.2mL/10g体质量的剂量给药。2结果2.1单煎液与合煎液的LD50比较2.1.1单煎液小鼠腹腔注射法LD50的测定和标准曲线的回归分析通过反复预试，确定剂量范围，以死亡率概率单位为y，与对数剂量进行统计分析，得出回归方程：y=12.063LgD-3.7062（r=0.9961，P＜0.01)依此方程，单煎液对小鼠的LD50为5.27g/kg，LD50的95%可信限为4.84g/kg～5.73g/kg。结果见表1。2.1.2合煎液小鼠腹腔注射法LD50的测定和标准曲线的回归分析，得出回归方程：y=16

6、.759LgD-11.278（r=0.9948，P＜0.01)依此方程，合煎液对小鼠的LD50为9.36g/kg，LD50的95%可信限为8.84g/kg～9.91g/kg。结果见表2。2.1.3单煎液与合煎液LD50比较统计表明，合煎液小鼠腹腔注射法LD50与单煎液相比，有显著差异，即甘草与乌头合煎能显著提高乌头小鼠腹腔注射LD50。2.2单煎液与合煎液毒量药动学参数的比较（动物急性死亡率法）2.2.1单煎液毒量药动学参数的估算经反复摸索，确定给药剂量为3.7g/kg，以间隔时间——对数体存量作图1，

7、由图可知，4点呈直线关系，故属一级动力学一室模型，回归方程如下：Y=0.5307-0.2541X（r=-0.9978，P＜0.01)按一室药动力学公式求得参数：K=0.5852h，t1/2=1.18h，最大体存量C0=3.4g/kg，表观分布容积Vd=1.088L/kg，AUC=5.81mg/（kg·h），CL=0.637kg/h。结果见表3。2.2.2合煎液毒量药动学参数的估算经反复摸索，确定给药剂量为7.3g/kg，以间隔时间一对数体存量作图2，由图可知，4点呈直线关系，故属一级动力学一室模型，回归

8、方程如下：Y=0.6624-0.3268X（r=-0.9983，P＜0.01)按一室药动力学公式求得参数：K=0.7526h，t1/2=0.92h，最大体存量C0=4.6g/kg，表观分布容积Vd=1.587L/kg，AUC=6.11mg/（kg·h），CL=1.194kg/h。结果见表4、图2。2.2.3单煎液与合煎液毒量药动学参数的比较与单煎液药动学参数比较，合煎液在小鼠体内的消除速率常数增大，半衰期缩短，最大体存量增加，表现分布容积增