原子电荷对分子间相互作用计算的影响

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1、万方数据原子电荷对分子间相互作用计算的影响1文献综述1．1计算生物学概述计算生物学或者生物信息学是随着生物、化学、数学和计算机科学等的相互交叉融合而形成的新兴交叉学科，近年来发展尤为迅猛【l'21。计算生物学主要采用同源模建、分子对接、分子动力学模拟、量子化学计算(QM)和量子力学／分子力学联用(QM／MM)等理论方法和手段，以解决蛋白质结构预测、酶催化机理解释和受体一配体分子间相互作用等研究领域的问题；同时，计算生物学领域的方法开发和应用研究也在不断的进行中，并取得了重大的进展f31。此外，计算机技术的迅猛

2、发展特别是超级计算机的使用，也使一些耗时的计算成为可能，例如，长时间尺度的分子动力学模拟(百纳秒级)，大规模数据库(几百万个小分子)的虚拟筛选计算和生物大分子(几千个原子)的量子化学从头算等。而且，随着大量基因序列和蛋白质结构的解析，新的药物靶标的不断发现，使计算生物学在新药研发中起着越来越重要的作用，已经形成一门新的分支学科一计算机辅助药物设计(ComputerAidedDmgDesi印，CADD)，并且取得了重大的成功【4】。例如，通过计算模拟，已经成功的设计出KVl．5离子通道调节剂、大麻素受体CB．1

3、骨架以及从天然产物衍生的组合库虚拟筛选发现了新型5一脂氧酶抑制剂[51。CADD方法在新药研发中的应用，可以提高活性分子命中率，加快药物研发速度，提高药物研发效率。除了对小分子活性的预测上，计算的方法也可以对先导化合物的吸收、分布、代谢、消除和毒性(ADMET)性质进行一定的预测，以减少临床阶段的失败率【6，71。目前，不少著名的制药企业都专门设立了计算部门，以提高新药的研发效率。由此可见，计算生物学在学术界和工业界都发挥着十分重要的作用。1．2计算方法介绍1．2．1分子对接和虚拟筛选分子间相互作用是配体和受

4、体彼此识别和结合的过程，其理论来源最初为“锁和钥匙”模型，后来发展为“诱导契合”模型。即配体和受体首先相互靠近，进而彼此采取适当的取向和构象，最终形成一个相对稳定的复合物结构。分子对接算法正是对这种结合过程的计算模拟。目前常用的分子对接软件有DOCK【8～，Autodock【10m]，GOLD【l31，Glide【14’151，Flexx【16】，Zdock【171，Surflex—Doc“18，191。然而，由于生物体系的复杂性和多样性，各种分子对接程序均只能对特定的体系表现出较好的效果【20-23】。万方

5、数据大连理工大学硕士学位论文通常而言，分子对接程序包含两个过程，首先是分子构象和对接姿势的搜索，而后对这些构象进行打分排序。对接方法有刚性对接，半柔性对接以及柔性对接；刚性对接在对接时保持受体和配体的构型不变，而半柔性对接则允许配体的构象可以变化，柔性对接还可以使受体的构象也发生一定的变化。常用的构象搜索算法有禁忌搜索算法、锚一生长法、遗传算法以及模拟退火算法等。锚生长法[9】主要运用在DOCK软件的柔性对接中，其主要流程是先从小分子结构中选取最大的刚性亚结构作为锚，将之刚性的对接至活性位，并使用打分函数对不

6、同的对接姿势进行打分排名；在此基础之上，配体剩下的柔性部分再连接到“锚”上，该过程即为生长。AutoDock则采用一种改良的遗传算法，即拉马克遗传算法(L锄arckianGene廿cAlgorithm，LGA)【24]；该对接算法综合使用遗传算法和局部搜索(Localsearch)来依次进行全局构象搜索和能量优化。根据采用的理论方法的不同，打分函数通常可以分为3类：基于力场的打分函数(forcefieldbasedscoring缸1ction)、基于经验的打分函数(empiricalscoring缸1ctio

7、n)、基于知识的打分函数(1(Ilowledge_basedsco血gnmction)【25，261。此外，一些新的打分策略也被应用，如QM，MM方法[27，281，一致性打分(cons饥susscoring)【29】等，也取得了一定的成功。1)基于力场的打分函数，是基于MM的理论方法来计算结合自由能。通常，它把蛋白质一配体间的相互作用表达为范德华能、静电能、氢键能，万．丌相互作用以及疏水相互作用等各种能量项，而分子内的能量又分解为键长、键角、二面角等的变化；力场参数与原子类型和键的类型相关，其值拟合自实验值

8、或精确的量子化学计算值。DOCK、Autodock、DEMDOCK和GOLD等软件中的打分函数即为基于力场的打分函数。其中，DOCK最常用的打分函数【91由范德华和静电相互作用两项组成，范德华为典型的Lerulard—Jones势表达式，而静电相互作用则为库仑定律，同时，考虑溶剂化效应对静电相互作用的影响，引入了基于距离的介电常数表达式；此外，为了计算的更快速，引入了基于格点的能量计算方式，即将受体