哌啶杂环类ccr5抑制剂的设计与合成

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1、中文图书分类号：O62密级：公开UDC：547学校代码：10005博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：哌啶杂环类CCR5抑制剂的设计与合成论文作者：王雨捷学科：生物医学工程指导教师：胡利明教授论文提交日期：2017年5月UDC：547学校代码：10005中文图书分类号：O62学号：B201315005密级：公开北京工业大学工学博士学位论文题目：哌啶杂环类CCR5抑制剂的设计与合成英文题目：DESIGNANDSYNTHESISOFCCR5INHIBITORSBASEDONPIPERIDINE-HETEROCYCL

2、E论文作者：王雨捷学科：生物医学工程研究方向：药物小分子设计与合成申请学位：工学博士指导教师：胡利明教授所在单位：生命科学与生物工程学院答辩日期：2017年5月授予学位单位：北京工业大学DissertationforDoctorDegreeofBeijingUniversityofTechnologyDesignandSynthesisofCCR5InhibitorsBasedonPiperidine-HeterocyclebyYujieWangSupervisedbyProfessorLimingHuCollegeofLifeScie

3、nceandBioengineeringBejingUniversityofTechnologyMay,2017独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京工业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。签名：王雨捷日期：2017年6月19日关于论文使用授权的说明本人完全了解北京工业大学有关保留、使用学位论文的

4、规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。（保密的论文在解密后应遵守此规定）签名：王雨捷日期：2017年6月19日导师签名：胡利明日期：2017年6月19日摘要摘要艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV）引起的一种致死性的免疫缺陷性疾病，是当今世界危害人类健康的重大疾病之一。截止2014年年底，全球有超过3千万HIV携带者，死于艾滋病及相关疾病的人数为120万。迄今为止，已有28种

5、单一抗HIV-1药物被美国FDA批准用于临床，以逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂为主。目前临床上较为常用的方法是HAART治疗法即高效抗病毒疗法，但由于药物的毒副作用、病毒的抗药性等问题难以解决，因此，研究新型高效、低毒的艾滋病治疗药物具有十分重要的意义。CCR5(CC-chemokinereceptor5)是G蛋白偶联受体家族的一个成员，是HIV-1入侵细胞的辅助受体之一。研究发现，在对某些R5型HIV-1有抵抗力的人群中,CCR5基因的编码区缺失了32对碱基(CCR5Δ32)，CCR5Δ32/CCR5Δ32纯合子基因型人群不感染HIV-

6、1，而且机体生理功能不受影响。这说明CCR5是设计抗HIV-1药物的理想靶标。2007年，第一个靶向CCR5的抗HIV-1药物Maraviroc成功上市，但抗药性毒株也随之出现，这使得寻找新的治疗药物变得更为迫切。本研究通过分析已报道的CCR5与上市药物Maraviroc复合物的高分辨晶体结构，运用计算机辅助分子模拟方法，研究先导化合物TAK-220与靶标蛋白的结合方式，设计并成功合成了三个系列，具有哌啶桥环结构特征的衍生物，测试了化合物的抗HIV-1生物活性，并对特征化合物进行了抗病毒靶标研究，细胞毒性研究，以及利用分子对接的方法研究

7、化合物与HIV-1CCR5的相互作用方式。期望以此为基础，设计合成出活性更好的抗HIV-1CCR5抑制剂。本论文主要包括以下几个方面：（1）以TAK-220为先导化合物，设计合成了一系列1-取代苄基八氢-1,6-萘啶衍生物，成功摸索出了合成八氢-1,6-萘啶桥环结构的合成方法，得到了21个目标化合物。在进行生物活性测试时，该系列大多数化合物表现出了较好的抗病毒活性，其中有6个化合物的抗HIV-1IC50值小于1μM。其中，化合物46s活性最好（IC50=39nM），为CCR5抑制剂研究提供了非常不错的新型先导化合物。（2）基于上述研究基

8、础，为探讨哌啶桥环的大小和构象对目标化合物抗病毒活性的影响，设计并合成了一系列的1-苄基八氢吡咯[3,2-c]吡啶衍生物，通过对化学合成方法的研究，成功摸索出了一条合成八氢吡咯[3,2-c]吡啶衍生物的合成