蛋白酪氨酸磷酸酶

《蛋白酪氨酸磷酸酶》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、蛋白酪氨酸磷酸酶　　蛋白酪氨酸磷酸酶（proteintyrosinephosphatase，PTP）是细胞增殖和信号传导的调节过程中，调节蛋白酪氨酸残基磷酸化水平的酶家族。PTP和蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK）及其各自相应的底物协同作用，形成一个复杂的信号传导X络，通过调控蛋白氨基酸残基的磷酸化水平，调节生物体内细胞的生长、分化、代谢过程，参与细胞周期调控、细胞迁移、基因转录和免疫应答等过程。目前的研究发现人类共有112种PTPs，依据它们的结构分为酪氨酸特异性、双特异性和低分子量磷酸酶，其中蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（Protein

2、TyrosinePhos－phatase-1B，PTP-1B）于1988年由Tonks等首次在人的胎盘细胞中分离和纯化得到，属于酪氨酸特异性磷酸酶，依据受体结构可分为受体样PTP-1B和胞内PTP-1B。PTP-1B专一水解芳香族磷酸，由435个氨基酸残基组成，分子量约50ku。其结构中有一个氨基末端催化区和两个富含脯氨酸的模序。PTP-1B在肌肉、心、肝、睾丸、肾、脾、脑和脂肪等组织中广泛表达，主要集中在细胞浆的内质X的表面。PTP-1B的N端为包含半胱氨酸和精氨酸残基的催化中心，朝向胞浆方向；C端通过35个特异性氨基酸与内质X相结合，羧基末端水解断裂后从内质X释放

3、出有活性的PTP1B；N端和C端之间为两段富含脯氨酸的区域，在PTP1B与其他蛋白之间的相互作用上发挥重要作用。　　PTP-1BDNA的启动子上有一个转录因子Y盒结合蛋白-1的结合位点，它的过度表达可使PTP-1B的表达水平增加。使用反义寡核苷酸技术减少其表达后，PTP-1B的表达随之降低，呈正相关趋势。　　PTP-1B在体内没有自身的特异性受体，而是在细胞信号传导过程中，与PTP家族中的其他成员以及蛋白酪氨酸激酶协同作用，调控蛋白底物中酪氨酸的磷酸化水平，进而对细胞的生长、分化、代谢、基因转录和免疫应答等功能进行调节。　　1PTP-1B的生理功能　　目前研究发现PT

4、P-1B主要表现出以下几个方面的生理功能：　　（1）与胰岛素受体（insulinreceptor，IR）、胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrate，IRS）等信号蛋白作用，使这些蛋白调节区的酪氨酸残基去磷酸化，进而阻断胰岛素信号级联反应的下传，在胰岛素信号中起着负调控作用。与II型糖尿病的发生具有密切的联系。　　（2）在瘦素信号传导过程中，通过降低转录激活子-3（STAT-3）和Janus激酶-2（JAK-2）的磷酸化水平，在瘦素信号中起负调控作用。与肥胖的发生具有密切的联系。　　（3）PTP-1B通过与生长因子等底物相互作用，参与细胞生长周期

5、的调节，与肿瘤的发生具有一定的联系。　　除此之外，研究还发现PTP-1B在催乳素信号传导、血小板凝集等方面具有一定的影响。　　2PTP-1B与糖尿病之间的关系　　糖尿病是一类慢性代谢性疾病，随着生活水平的提高，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，成为继心脑血管疾病及癌症之后，威胁人类健康的第三大类疾病。目前已有约3亿糖尿病患者，到2030年，预计患者人数将突破5亿。根据糖尿病的发病机制，糖尿病可分为I型糖尿病和II型糖尿病，其中II型糖尿病患者超过糖尿病患者总数的80%，主要表现为胰岛素抵抗或胰岛素受体不敏感，分泌胰岛素的胰腺B细胞数量减少，功能障碍，从而导致糖代谢障碍，血

6、糖水平升高。对PTP-1B生理功能的研究已经证实，其与胰岛素及瘦素信号传导呈负调节关系，因此PTP-1B与II型糖尿病的发病原因关系密切，是开发II型糖尿病治疗药物的重要靶点之一。　　2.1PTP-1B胰岛素抵抗：代谢过程中，胰岛素可与脂肪、骨骼肌、肝细胞等细胞的细胞膜上的胰岛素受体胞外亚基结合，进而使受体胞内亚基酪氨酸激酶活化，导致自身及其底物磷酸化，从而引起葡萄糖转运、肝和骨骼肌的糖原合成等一系列生理过程，因此调节胰岛素受体的酪氨酸磷酸化水平的高低即可调节生物体内糖代谢的水平。PTP-1B的生理功能之一即是对胰岛素受体在合成期间的酪氨酸进行去磷酸化，阻断胰岛素信号

7、传导途径，抑制葡萄糖在体内的代谢，最终导致血糖升高。　　另外，组织细胞中PTP-1B表达水平的增加还会降低PTK的活性，使胰岛素受体因磷酸化水平降低不能与胰岛素正常结合，进而引起胰岛素抵抗，是II型糖尿病形成的原因之一。利用剔除了PTP-1B的小鼠进行研究发现，即使经过一段时间的致肥胖饮食喂养，小鼠也没有表现出肥胖或胰岛素抵抗症状，小鼠对胰岛素的敏感性显着增强；而在小鼠肝脏重新表达PTP-1B后，增强的胰岛素敏感性又显着减弱，该实验现象，验证了PTP-1B与胰岛素介导的胰岛素受体酪氨酸磷酸化的关系。　　2.2PTP-1B与胰岛B细胞数量的关系：实验发