药代动考参考资料

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1、参考资料  第二章 药物体内转运 一、影响药物胃肠吸收的因素有哪些？1.药物和剂型 2.胃肠排空作用:食物和药物影响3、首过效应4、肠上皮的外排机制:肠粘膜上皮上存在P糖蛋白等外排系统 5、疾病:胃肠疾病，一般难预测6.药物相互作用:包括：改变肠腔PH，改变溶解度，形成复合物，吸附作用，影响胃肠活动，抑制前药活性，竞争同一载体二、简述常用的研究肠吸收的方法及特点。1）整体动物实验法：能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。但是存在以下缺点：   (1)不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；   (2)生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；  

2、 (3)由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；(4)整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。这些缺点使整体动物模型和人体试验方法不适合应用于药物开发早期的快速筛选工作。2）在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。3）离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。4）Caco-2细胞模型法：Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。应用Caco-2细胞模型研究药物吸收具有许多整体和离体模型所不具备的优点：  (1)由于Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制

3、，能够简便、快速地获得大量有价值的信息;  (2)Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可用来测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运;  (3)存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制;  (4)可同时研究药物对粘膜的毒性;  (5)试验结果的重现性比在体法好。不足：1）酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；2）缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。三、研究脑分布的常用方法1）在体法:大鼠颈动脉注射，取同侧脑  （1）快速颈内动脉

4、注射技术  （2）静脉注射给药后脑部取样技术  （3）脑灌流技术  （4）脑血管灌流/除去毛细血管技术2）离体法  （1）离体脑微血管片的制备  （2）药物摄取试验3）原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术  （1）细胞摄取试验  （2）转运试验四、平衡透析法和超透析法研究药物蛋白结合率的优缺点及注意事项1）平衡透析法: 优缺点：采用平衡透析法测定药物血浆蛋白结合率实验要求较低，简单易行，因此应用最为广泛。但缺点是比较费时，通常需要48小时左右才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以防蛋白质可能被破坏。 注意事项：（1）道南（Donnan）效应：由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧

5、药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等，这种现象就称之为道南（Donnan）效应。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液，最大限度地降低这种效应。（2）药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。设立一个对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。（3）空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。（4）膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性

6、，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。（5）当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。（6）应防止蛋白质的破坏。2）超过滤法： 优缺点：该法优点是快速，只要有足够的滤液分析即可停止试验，可用于不稳定的药物的蛋白结合率的测定。如果用微量超过滤装置，蛋白用量可少，故可用于在体的血浆蛋白结合率测定，但用量少的情况下，要特别注意与膜结合的问题。 注意事项：（1）不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。随着超滤膜截留蛋白分子量的增大而结合率降低。（2）不同的超滤时间对结合率的影响。有实验结果表明，随着超滤时间的延长，结合率也有所增加。（3）不同压力下超滤对结合率的影响。压力对结合率的影响是双

7、向的。随着超滤时所受压力增大，即离心转速增加时，蛋白结合率会增大，但当滤过压力超过一定程度时会使部分药物蛋白结合物也渗漏过膜，使药物蛋白结合率降低。五、五、常见的药物外排转运体有哪些？试述转运体与多药耐药的关系。根据结构特征，药物外排转运体分为：P-GP（P-糖蛋白）;,MRP（多药耐药相关蛋白家族）MRP1.MRP2.MRP3、MRP4、MRP5;和BCRP（乳腺癌耐药蛋白）细胞与药物长期接触后，细胞产生多药耐药蛋白等转运体，通过降低摄取，增