tap与急性胰腺炎

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时间:2018-10-30

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1、TAP与急性胰腺炎  胰蛋白酶原活化,然后相继激活其他胰酶,并导致胰腺自身消化是AP发病的关键。胰酶活化的确切机制至今未明,TAP是胰蛋白酶原活化降解产物,可作为研究AP胰酶活化的重要工具。  1.TAP的生物学特性  1.1TAP的生成和代谢在正常生理条件下,小肠腔内的肠激酶分解胰蛋白酶原,从而激活酶原。激活过程中胰蛋白酶原氨基端释放的活性肽包含有天冬氨酸(Asp)和赖氨酸(Lys)序列[1]。AP时胰蛋白酶原在胰腺实质内活化,胰蛋白酶生成的同时也有TAP的释放[2]。TAP即Asp-Asp-Asp-Lys

2、序列,分子量为600kD。在生理条件下,小肠消化期产生的TAP被释入近端小肠,而AP时所产生的TAP则通过胰腺渗入腹腔,进入血液循环再随尿排出。TAP不具胰蛋白酶活性。  1.2TAP的检测Hermon-Taylor等最早合成了TAP并生产出具有高度特异性的TAP抗体。TAP抗体能识别TAP的C端与TAP结合而不与胰蛋白酶原结合。运用这种抗体学者们发现了定量检测TAP的放射免疫法,酶联免疫吸附试验(ELISA),应用TAP,而不是胰蛋白酶作为胰蛋白酶原激活的指标,因TAP具有以下特点[3]:(1)热稳定性;(

3、2)无内在化活性;(3)与蛋白酶抑制剂和胰蛋白酶自动活化无关。  2.TAP用于胰酶活化的研究  2.1不同AP实验模型的胰酶活化Foitzik等[4]用小鼠CDE(无胆碱乙硫胺酸饮食)模型、大鼠十二指肠闭襻模型以及大鼠胰胰胆管结扎加蛙皮素刺激诱发了不同严重程度的AP,在不同时间测定胰腺组织、血浆中TAP浓度,结果均见升高。用蛙皮素、蛙皮素和胆管内灌注GDOC(糖脱氧胆酸)、蛙皮素和GDOC及肠激酶诱发出不同严重程度的AP,TAP浓度与AP严重程度密切相关,且可用于预测并发症的发生[5,6]。ithofer等

4、[9]证实缺血可单独激活胰酶启动AP,胰酶活化、TAP升高明显发生在缺血导致的胰腺细胞坏死之前。这些动物模型从不同程度模拟了人类AP,为胰蛋白酶原激活学说提供了更多的证据,印证了胰酶活化是动物及人类AP早期病理生理的共同机制。  2.2胰酶活化的机制目前关于AP时细胞内胰酶活化机制有两种学说:(1)融合学说溶酶体水解酶(LH)和消化酶原(D2)在胰腺细胞内相互融合,溶酶体水解酶组织蛋白酶B激活胰蛋白酶原[10]。(2)自动活化学说胰蛋白酶原介导的自动活动Bhagat等[11]用蛙皮素诱导大鼠AP,对胰腺组织蛋

5、白酶B和TAP进行免疫细胞化学定位。0.5小时在胰腺细胞核顶侧的小囊泡或空泡内,TAP和组织蛋白酶B均被染成阳性。提示组织蛋白酶B和TAP在早期即共存或融合在小囊泡或空泡内。Klonope等[12]将最新分离的胰腺细胞与超生理浓度的蛙皮素一起孵育,可明显地激活酶原,使TAP显著升高。如预先给予胰蛋白酶抑制剂Fut-175,则明显减少TAP的释放,而组织蛋白酶B抑制剂E-64和NCO-700则无此作用。他认为胰蛋白酶原自动活化是酶原活化的主要机制。Steel等[13]认为可能E-64的细胞渗透力不强,导致未能真

6、正地抑制组织蛋白酶B对酶原的激活。E64D相比E64具有更强的细胞渗透性,可完全抑制组织蛋白酶B的活性,阻止蛙皮素诱导的胰酶活化[14],有力地支持了融合学说。  2.3胰酶活化时间及其定位虽然胰酶活化启动AP的观点已被广泛接受,但是胰腺酶活化的具体定位仍不清楚。Luthen等[15]运用多克隆抗TAP抗体对蛙皮素诱导的大鼠AP胰酶活化进行免疫组化定位。注射蛙皮素(50μg/kg)后1小时,在腺泡细胞顶端观察到胰蛋白酶原的激活;二次注射皮素(50μg/kg)后4小时,胰腺外分泌组织细胞内TAP标记更明显,分布

7、更均匀,而间质、胰管及周围TAP呈阴性。上述实验第一次为胰酶的细胞内活化理论提供了直接的形态学证据。Mithofer等[16]给予5μg/kg·h蛙皮素3小时诱发大鼠急性水肿型胰腺炎(AEP),利用亚细胞分离技术观察到,注射蛙皮素后1小时,TAP主要定位于消化酶原(D2)部分,随后扩展到细胞内其他部分。实验过程中D2部分组织蛋白酶B活性不断升高。3小时后总胰蛋白酶原含量增至143%,且间质内出现大量酶原聚集。此实验再次印证了胰酶首先在胞内活化,然而大量未激活的酶原可到达胰腺间质导致细胞外胰蛋白酶原池的生成。最

8、近,Hartg/kg氯化钙(2分钟内),导致细胞内Ca2+快速持续升高而激活胰蛋白酶原,TAP早期即升高且维持24小时,而局部腺细胞明显坏死出现在24小时。可见TAP早期升高是高钙激活胰酶的原发结果而坏死腺泡胰酶活化所致。而Frick等[21]将分离的胰腺细胞与离浓度氯化钙液5.0mmol/L共同孵育,结果示单纯细胞外Ca2+增高不能导致ATP的升高。若加入大剂量蛙皮素或卡巴胆碱则使胰酶活化增加1倍

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