科学技术进步奖公示内容

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1、科学技术进步奖公示内容一、项目名称：肝癌侵袭转移机制的研究及其应用二、提名单位：河北省卫生和计划生育委员会三、项目简介：原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高，易侵袭、转移及复发，且预后差，目前急需解决的问题是肝癌的早期诊断和抑制肝癌的侵袭转移。只有全面认识肝癌的生物学特性，才能有效控制肝癌的侵袭转移。我们从以下方面进行研究。乙酰肝素酶抑制剂可以抑制肿瘤的生长及侵袭转移，但目前对乙酰肝素酶的研究仅局限在其本身及下游作用机制方面，国内外尚未见对乙酰肝素酶表达调控机制的系统研究。Raf激酶抑制蛋白（Rafkinaseinhibi

2、torprotein，RKIP）参与多条信号传导通路的调控，在细胞生长、增殖、分化、凋亡等生理过程中发挥重要作用。RKIP在肝细胞癌中的作用及其与乙酰肝素酶的关系有重要的研究价值。我们通过检测肝细胞癌组织中RKIP、乙酰肝素酶及其可能相关蛋白P-RKIP、p65和P-ERK的表达，了解RKIP与肝细胞癌临床病理学特征的关系及其与P-RKIP、p65和P-ERK、乙酰肝素酶的相关性。进一步通过RKIP基因转染或干扰体外培养的肝癌细胞，观察上调或抑制RKIP表达后肝癌细胞增殖、凋亡、侵袭转移能力的变化，明确RKIP在肝癌细胞侵袭转移过程

3、中的作用。最后，检测RKIP表达或抑制后肝癌细胞Raf-MEK1/2-ERK1/2和NF-κB信号转导通路相关蛋白和乙酰肝素酶蛋白的表达，了解RKIP在肝细胞癌侵袭转移中的作用机制，RKIP是否通过下调控乙酰肝素酶表达，从而抑制肝癌细胞侵袭转移，其机制是否与Raf-MEK1/2-ERK1/2和NF-κB信号转导通路有关。斑蝥素能够抑制食管癌等恶性肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡，并能够抑制体外移植瘤的生长，而且具有抗肝癌的作用，因此斑蝥酸钠维生素B6可能对肝癌的侵袭转移具有抑制作用。我们通过斑蝥酸钠维生素B6作用于肝癌细胞株，观察细胞增殖

4、、凋亡及侵袭力的变化，检测肝癌细胞ERK1、p-ERK1、和乙酰肝素酶的表达，明确斑蝥酸钠维生素B6对肝癌细胞增殖、凋亡及侵袭力以及对乙酰肝素酶表达的影响，并进一步明确其机制。近年研究发现缺氧是实质性肿瘤微环境的基本特征之一，是肿瘤发生恶性转化及转移的启动因子。肿瘤缺氧首先诱导缺氧诱导因子（hypoxiainduciblefactor,HIF）的表达，其中HIF-1与肿瘤血管生成最为密切，而且HIF-1α决定HIF的活性。目前HIF-1被认为是实体肿瘤的促发因素且与多种恶性肿瘤的发生、发展、侵袭转移及预后相关。我们对HIF-1α与肝

5、癌的关系进行了深入研究，首先从基因和蛋白水平，运用RT-PCR和免疫组织化学方法证实HIF-1α在肝癌组织及肝癌细胞株中表达水平；进一步用HIF-1α反义寡核苷酸和抑制剂作用于人肝癌细胞株，结果HIF-1α的表达下降，肝癌细胞的VEGF表达下调，体内外增殖力受到明显抑制，表明以HIF-1为靶点的治疗方法是可行的。目前认为肿瘤干细胞同时具有肿瘤细胞和干细胞的特性，如无限自我更新和分裂增殖能力，以及很强的分化能力，是肿瘤发生、发展的根源，肿瘤干细胞学说的提出为肝癌的研究和治疗带来了新的希望。近年来有报道CD133和CD90可能为肿瘤干细

6、胞表面标记物，但检索国内外文献，有关CD133和CD90在肝癌中的表达及意义报道较少。因此，有必要扩大研究面，明确CD133+细胞是否为肝癌干细胞，进一步展开以CD133和CD90为标志的肝癌干细胞的研究对于阐明肝癌的发病机理、揭示肝癌的耐药、复发和转移的机制具有重要的意义，并为肝癌的靶向治疗提供一个新的策略。研究表明CD133及CD90在肝癌的生长，侵袭和转移过程中发挥着重大作用，并与肝癌患者的预后密切相关，提示CD133及CD90阳性肿瘤细胞具有干细胞特点。然后悬浮培养法获取CD133及CD90阳性人肝癌细胞株SMMC-7721

7、干细胞样细胞，应用羽扇豆醇对获得的肝癌干细胞样细胞凋亡、生长能力、成球能力、侵袭能力、迁移能力、粘附能力的作用，以及这些作用与羽扇豆醇浓度及作用时间的关系。为羽扇豆醇在肝癌治疗中的应用提供了理论基础。分析总结后的论文已在《BiochimicaetBiophysicaActa》、《肿瘤防治研究》、《中华肿瘤杂志》、《肿瘤》等国内外核心期刊上发表。四、全部完成人及技术贡献（公示内容包括姓名、排名、技术职称、工作单位、对本项目技术创造性贡献、曾获科学技术奖励情况）：姓名排名技术职称工作单位完成单位对本项目技术创造性贡献曾获科学技术奖励情况

8、王顺祥1主任医师教授河北医科大学第四医院河北医科大学第四医院全面负责整个课题的设计规划、实验指导、人员任务安排、数据统计分析、文章发表等工作。期间以第一作者发表论文3篇，以通讯作者发表论文14篇，其中SCI一篇。2007年度河北省科技