药物毒性机制研究新方法概况

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1、药物毒性机制研宄新方法概况摘要：药物毒理试验中，毒性机制的研究越来越受到重视，随着新技术的发展，转基因动物技术、发现毒理学技术、细胞生物学技术被应用到药物毒性机制的研宄中。本文综述了药物毒理机制研宂的新方法和应用实例，并对其发展前景进行了展望。关键字：毒理；毒性机制；新方法StudyonthenewmethodsofdrugtoxicitymechanismAbstract:Toxicmechanismstudyhasbeenpaidmoreandmoreattentionindrugtoxicity，asthedevelopmentofnewtechnology，transgenic

2、animaltechnology，discoverytoxicologytechnology,cellbiologytechniqueswereappliedtodrugtoxicitymechanismstudy.Thispaperreviewsthemechanismofdrugtoxicologyresearchmethodsandapplicationexamples，andtheirdevelopmentprospects.Keywords:Toxicology;toxicitymechanism;newmethod药物能否研发成功主要取决于药物是否安全有效。而在整个药物研发

3、流程中，药物的毒性始终是药物研发过程的瓶颈［1］。毒理学作为一门研宂化学物质对生物体的毒性反应及其严重程度、发生频率和毒性作用机制的科学，也是对毒性作用进行定性和定量评价的科学。毒理学与药理学密切相关，化学物质（如药物）的毒性反应是药物效应的一部分，毒理学正是以药理学理论和实验研宄方法为基础发展起来的。由于对化学物质毒性危害认识的日益深入，毒理学研宂取得长足进步，目前毒理学已发展成为具有一定基础理论和实验手段的独立科学体系。火量新技术如生物化学、分子生物学、基因检测技术等涌入到新药研发中，促使药物毒理学研究得到巨大发展，并逐渐形成了诸多新的毒理学分支学科，如细胞毒理学、分子毒理学、遗传

4、毒理学等［21。随着科学技术的发展，肯定还会不断出现新的分支学科［3］。毒理学是预防医学的基础学科，其中以化学性因素的危害最为突出［4］。利用现代生命科学的新进展，建立和应用毒理学机制研究的新技术、新方法和新模型是当今国际上新药研发的新趋势。下面我们进行简述。1转基因动物技术药物毒性作用机制尤其是中药，由于药效多靶点性导致传统的动物毒理试验不能很好地达到实验效果，找出药物毒性作用的靶点极其困难。基因敲除技术为阐明某些基因或生物人分子在药物毒性发生屮的作用提供/较好的解决方法。如通过敲除胚胎干细胞中某些与胚胎正常发育（如SonicHodgehog，PLC）、男性不育（GAPD2S）或者正

5、常免疫功能（如生长因子、干扰素）有关的基因，目前已成功地阐明了类视黄醇致畸、表氯醇致男性不育及5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸致骨髓抑制的机制［5,6］。下而按转基因动物的用途做以下分类。1.1一般毒性研究模型如C-fos-LacZ转基因小鼠用于神经毒性的研究。金属硫蛋白（MT）基因的转基因和基因删除小鼠用于金属和某些非金属的研究。用MT转基因小鼠对镉等的抗性增加，而MT的基因删除小鼠对镉、银、汞、顺铂和四氯化碳的毒性敏感性增强［2］。1.2致突变检测模型转基因动物为解决遗传毒性研宄中长期存在的一些问题提供了可能性。如体外试验和体内整体动物的定性、定量外推，整体动物基因突变需消耗大量动物和

6、时间，如确定靶器官以及对诱发的遗传改变做精细分析等。1.3致癌检测模型在新药研制过程屮，药物的致癌检测越来越受到重视。与传统的规范性动物致癌实验相比，用转基因动物进行致癌性筛选的优越性显而易见。应用现奋的转基因动物进行致癌性筛选，可以缩短时间和减少费用。目前已建立的致癌检测模型及其在致癌物质作用机制检测模型或研宄模型有：1.3.1过量表达癌基因的转基因动物模型如HK-fos转基因小鼠、ras-H2转基因小鼠、携带激活的H-ras原癌基因小鼠171等。这些转基因动物对化学致癌剂的敏感性提高了许多倍。如带有激活Pim-1肿瘤基因的转基因动物对乙基硝基脲的致癌作用，较相应的非转基因动物，其敏

7、感性提高了25倍。1.3.2基因删除动物致癌检测模型用同源重组的方法将一段DNA整合到抗肿瘤基因，使该抗肿瘤基因不能表达異有正常功能的蛋白质，用这种方法培养的动物称基因删除动物。在这方面研究得最多的是肿瘤抑制基因P53。基因删除动物P53(+/-)和正常动物P53(+/+)-样，发育和生长均无异常，但用致癌剂(如二硝基二甲胺)处理后，P53(+/-)基因删除动物的平均寿命为29周，而P53(+/+)的平均寿命为42周，其肿瘤的发生与分布也有很大