药物设计与专利创造性浅析

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1、药物设计与专利创造性浅析冯芮茂吕慧戚郜飞江苏豪森药业集团有限公司摘要：“三步法”评价发明创造性的精髓在于重塑发明过程。木文以阿哌沙班案为切入点，基于现有技术和本领域技术人员的知识和能力，结合优先权日以前的药物分子设计理论和实践，探讨Y阿哌沙班化合物专利无效的一种思路。关键词：阿哌沙班;药物设计;专利;创造性;作者简介：冯芮茂（1984—），男，大学木科，2006年毕业于兰州大学。收稿日期：2017-09-11DiscussiononDrugDesignandInventiveStepofPatentFengRuimaoLvHuiQiGaofe

2、iJiangsuHansohPharmaceuticalGroupCo.，Ltd.;Abstract：Theessenceofthethree-stepmethodwhichevaluatesaninventivestepofaninventionistoreshapetheinventionprocess.ThispaperexploresanopinionoftheinvalidationofApixaban’scompoundpatentright,usingthecaseofApixabanasthestartingpoint,whi

3、chisbasedonthepriorartandtheknowledgeandcapabilityofthepersonskilledintheart,andcombinedwiththetheoryandpracticeofmoleculardrugdesignsbeforetheprioritydate.Keyword：apixaban;drugdesign;patent;inventivestep;Received：2017-09-11阿哌沙班案（CN02821537.0）:2012年12月24比专利复审委员会针对无效请求人对该专利的

4、无效宣告请求作出无效决定，宣告该专利由于不符合专利法第二十二条第三款的规定全部无效。之后，专利权人施贵宝公司不服该决定，向北京市第一中级人民法院提起诉讼，一审判决维持复审委的无效决定。专利权人施贵宝公司不服一审判决继续上诉，二审指出专利复审委员会未围绕无效请求人提出的最接近的现有技术进行审查，依职权改变了创造性判断的技术比对方式，违反了《专利审查指南》明确规定的请求原则和听证原则。二审撤销无效决定以及一审判决，同时对施贵宝公司提出的其他上诉理由不再进行审查。专利复审委员会不服二审判决，继续上诉，最高院正在审查阶段。对仿制药企业而言，影响阿哌沙

5、班仿制药上市的专利障碍在于CN02821537.0（以下简称木发明）权利要求1和2要求保护的1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6［4-（2-氧代哌啶-1-基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-毗唑［3，4_c］毗啶_3-羧酰胺或者其药学上可接受的盐形式。笔考从药物分子设计角度出发，结合技术方案非显而易见性判断的三步法，尝试对阿哌沙班的创造性进行分析。为规范创造性审查，使审查结论更为客观公正，《专利审查指南》规定了发明创造的显而易见性判断的“三步法”。“三步法”判断思路的精髓在于:重塑发明过程，即冋到专利申请日前，以最接近现有技术为基础，以本

6、领域普通技术人员的眼光，分析最接近现有技术屮存在的缺陷，并据此提出发明要解决的技术问题，再进一步看现有技术整体上是否给出了采用与发明一样的手段解决该技术问题的技术启示。1现有技术是发明专利创造性判断的基础笔者检索丫本发明优先权口2001.09.21之前关于Xa因子抑制剂与药物设计的相关文献报道。人类Xa因子有SI、S2、S3和S4四部分组成。S1是Xa因子的特异性结合口袋,是底物特异性的首要决定因素之一，其为一个狭窄的裂缝，底部有一个天冬氨酸残基;S4是Xa因子的芳香性口袋,由残基Phel74，Tyr99和Trp215所形成，该芳香门袋由于G

7、lu97和Lys96的羧基和结构水分子的存在，能与弱碱性带电基团作用［1-3］。直接药物设计边1，可以分为全新药物设计和数据库搜寻。全新药物设计这类方法是根据靶标分子与药物分子向结合的活性部位（“结合U袋”）的几何形状和化学特征，设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。0前实现全新药物设计的方法主要有两种。其屮一种方法称为碎片连接法，该方法首先根据靶标分子活性部分的特征，在其“结合口袋”空腔中的相应位点上放置若干个与靶标分子和匹配的基团或原子，然后用合适的连接片段（linker）将其连接成一个完整的分子。对Xa因子抑制剂的设计及结构改造，主

8、要集中于在分子中引入能专一性作用于Xa因子的亲脂性门袋S1和S4的亚基，且两亚基通过满足于S1和S4相互作用所需距离的中心支架相连［3-4］。Xa因子抑制剂DX-9