flt3基因突变与急性髓系白血病发生和预后的关系

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1、Flt3基因突变与急性髓系白血病发生和预后的关系　　1Flt3基因结构与功能　　1.1结构人类Flt3基因又称作胎儿肝脏激酶-2(Fetalliverkinase-2，FLK-2)[1]和人类干细胞激酶-1(humanstemcellkinase-1，STK1)[2]，位于染色体13q12，全长约100kb，含有24个外显子，编码993个氨基酸的蛋白质。Flt3蛋白有分子量为143KD的糖基化高甘露醇形和分子量为158KD的复合糖形两种形式，前者存在于胞内，经过糖基化过程后形成后者，并定位于膜上。后者是Flt3在细

2、胞表面的主要存在形式。　　Flt3与其它Ⅲ型RTK如kit、fms、PDGF受体有相似的结构，包含由胞外区、跨膜区和胞内区3部分组成。胞外区是胞外配体结合区，由5个免疫球蛋白样结构域组成；跨膜区有不连续的激酶作用的位点；胞内区为酪氨酸激酶催化区，由1个胞内近膜结构域(juxtamembranedomain，JM)、2个被插入结构域分开的激酶结构域(tyrosinekinasedomain，TKD)和1个C末端－结构域构成[3]。近年来的研究表明JM结构域对维持激酶催化中心空间结构稳定性起主要作用，对激酶活性有负调控

3、作用[4]。　　　　图1Flt3信号转导途径　　1.2功能Flt3在胸腺、肝、脾、淋巴结、胎盘、大、小脑、生殖腺等多种组织中表达。在正常人骨髓中Flt3的表达仅限于CD34＋干/祖细胞，在红细胞系及成熟T、B淋巴细胞、NK细胞中无表达[5]。Flt3配体为FL(Flt3ligand)。无FL存在时，近膜结构域对Flt3二聚体形成和活化起着抑制作用。当FL与Flt3受体结合，后者发生二聚体化，激酶结构域的活化环(activationloop，A-loop)构象发生改变，酪氨酸残基自身磷酸化。激活的Flt3通过SHC与

4、GRB2结合而激活RAS，从而进一步激活下游的效应因子如RAF、MAPK/ERK激酶。这些下游效应因子激活核因子CREB、ELK、STATs，使造血干细胞发生增殖和活化。此外，激活的Flt3也可以激活PI3K(phosphatidylinositol3-kinase)和RAS途径，导致增殖加快，细胞凋亡抑制[6]，见图1。这两种信号途径通过RAS的联系提示了Flt3与白血病发生有关。　　2Flt3基因突变　　Flt3基因突变是造成Flt3基因异常活化的主要原因。其突变形式主要表现为两种：近膜结构域内部串联重复(in

5、ternaltandemduplications，ITDs)突变和TKD或/和JM的点突变(pointmutation，PMs)。两种突变均可造成Flt3酪氨酸激酶的结构性活化，见图2。　　　　图2Flt3基因突变常见类型　　Flt3/ITDs是Flt3基因AML中最常见的突变类型，常出现在外显子11，也可累及内含子11和外显子12[7]。也有报道Flt3/ITD位于外显子14和15，而非外显子11和12[8－10]。Flt3/ITDs的插入长度具有多态性，其长度在3～400bp之间不等，但串联复制的碱基数多是3的

6、倍数，极少产生框移突变，因而不影响开放阅读框架(openreadingframe，ORF)的正常翻译过程[11,12]。Flt3/ITDs使得Flt3基因持续活化的原因可能的是：(1)Flt3/ITDs造成了近膜结构域的结构改变，从而破坏了近膜结构域的自我抑制功能[13]。(2)Flt3/ITD突变可以使细胞外的C末端的构象发生变化，有利于Flt3二聚体的形成，导致配体非依赖性磷酸化。Flt3因磷酸化而酪氨酶激酶活性增强，导致酪氨酸残基自发激活发生磷酸化作用，激活下游信号通路，如RAS信号转导途径和转录激活因子5信

7、号转导途径，促进细胞增殖并与AML的进展存在密切相关[14]，见图3。　　第3期王杰.Flt3基因突变与急性髓系白血病发生和预后的关系··　　　　图3Flt3基因突变信号转导示意图　　在一些无Flt3/ITDs的AML患者中也存在配体非依赖性的Flt3基因组成性激活，说明除Flt3/ITDs之外，可能还存在有其他类型突变导致Flt3基因激活。近年来国内外的研究表明约6.4%～7.7%的患者出现TKD或/和JM结构域的点突变，同样可以导致Flt3基因配体非依赖性激活[15,16]。　　TKD点突变，常发生于激酶结构域

8、Ⅱ活化环内，通常为氨基酸残基的突变，插入和缺失，最常见的是D835是第一个核苷酸G被T替代，即D835Y[17]。此外还有D835V[18]、D835H[19]、D835E[20]、D835N[21]等。最近，在AML中又发现了两种新的活化环点突变，一种是第836位I的缺失，另一种是第836位I被M替换同时被R插入[22]。这两种新的点突变与D835一样，突