探讨在hbv相关性肝脏疾病中外周血的骨桥蛋白(opn)、白介素-12及白介素-18的表达水平及其临床意义

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1、摘要目的：探讨在HBV相关性肝脏疾病中外周血的骨桥蛋白(OPN)、白介素-12及白介素-18的表达水平及苏临床意义。方法：应用ELISA方法测定15例健康献血者(对照组)和62例HBV相关性肝脏疾病患者和的外周血中的白介素-12、白介素-18及骨桥蛋白的表达水平，并分析其相关性。结果：骨桥蛋白在肝炎组、肝硬化组以及原发性肝癌组中的表达水平均显著高于正常对照组的表达水平，与正常对照组相比^<0.05；骨桥蛋白在不同HBV相关性疾病屮原发性肝癌组表达水平最高，之后为肝硬化组，肝炎组的表达水平最少;慢性

2、乙型肝炎患者血清按不同胆红素水平分为三组，血清中TBIL水平与0PN、IL-12及18表达呈正相关(r=0.45,P<0.01；r=0.48,P<0.05；r=0.79,P<0.05)。在HBV-DNA复制程度对外周血骨桥蛋白及白介素_18表达水平无明显差异，但与白介素-12表达水平有显著差异。结论：骨桥蛋白、白介素-12及白介素-18在HBV相关性肝脏疾病屮的表达不同，与其发生、发展及预后有关。关键词:骨桥蛋白;白介素-12;白介素-18;Thl/Th2；ELISA；第一章前言据世界卫生组织（W

3、110）估计，全世界20多亿人曾经感染HBV,其屮至少3.5亿人成为HBV慢性携带者，大约每年100万人死于乙型肝炎病毒引起的疾病［lh由此可见，乙型肝炎严重威胁着患者的生命，故在此领域的研究也日益引起广泛的关注。0前研究认为，乙型肝炎的发病及转归与细胞免疫机制有密切联系。细胞因子对乙型肝炎有复杂的作用，而辅助性T细胞可分泌细胞因子，并可分为Thl和Th2亚群。乙型肝炎患者在HBV病毒感染后病情易迁延变化，故往往难以治愈，其重要原因之一就是机体免疫系统受到抑制后Thl/Th2细胞失调导致无法发挥正

4、常的免疫功能［2］。当Thl/Th2细胞失调时，如Thl细胞占优势，可促进细胞免疫，并增强CD8+T细胞的活性，从而清除细胞内病毒，但与此同时也可加重肝损害，并有发生急性和自限性感染的倾向。如Th2细胞占优势，可抑制细胞免疫，同时可减轻肝细胞损伤，故而发生持续性乙型肝炎病毒（HBV）感染［3故了解及掌握乙型肝炎患者的Thl/Th2细胞状态，对乙型肝炎的治疗是极其重要。既往研究报道［‘1］，认为骨桥蛋白能启动Thl反应，导致Thl/Th2平衡紊乱，使Thl占优势，从而导致肝大片坏死。骨桥蛋白（ps

5、teoppontin,0PN）是一种带负电荷的分泌磷酸蛋白（secretedphosphoprotein1,SPP1）Ca］,它参与了机体的许多病理、生理过程［6］。在肝脏疾病方面，包括肝癌切除后移植、乙型肝炎患者、胆管癌等都表现了骨桥蛋白水平升高，且与疾病的发生发展及预后也具有密切的相关性［7］。骨桥蛋白（0TO）能通过磷酸化使IL-10不降，之后通过氨基端与整合素受体结合使IL-12升高，而启动Thl反应［8］。白介素-12(Interleurin-12,IL-12)是由淋巴细胞、单核细胞等抗

6、原提呈细胞分泌的两条链组成的异源二聚体的糖蛋白，它能增强Thl应答及抑制Th2应答，可增加血清屮的IL-18、IL-15等的浓度和NK细胞与LAK细胞的活性，从而发挥抗病毒作用［9"12］。然而，反过来IL-18亦能增强NK细胞和CTL的细胞毒性活性［13］。白介素-18(IL-18)是由单核吞噬细胞、T细胞、NK细胞等分泌的Thl型细胞因子，是免疫调节的重要细胞因子，TL-18可促进T细胞增殖，诱导调节Thl细胞的分化成熟和Thl细胞为主的细胞免疫反应；并增强T细胞、NK细胞Fasl的表达，从而

7、促进FasFasl系统介导的细胞毒效应，故在炎症反应中起着“双刃剑”的作用［1415］。大多数研究报告示肝炎患者发生并发症及病情加重是因为骨桥蛋A在肝炎的进展过程中起促进作用所致。近年来细胞因子的表达水平在慢性肝炎以及肝硬化的发生、发展中越来越受到重视。故本文通过应用ELISA方法检测15例健康献血者与62例HBV相关性肝脏疾病患者的外周血中骨桥蛋白(OPN),白介素12(IL-12)及白介素-18(IL-18)的水平，观察并分析其表达水平在HBV相关性肝脏疾病及其临床意义。第二章材料与方法2.1

8、材料与对象病例选择：收集在延边大学附属医院2011年1月到2012年12月，门诊以及住院的乙型肝炎、肝硬化以及肝癌等肝脏疾病患者的血清。分为21例单纯肝炎组（男性为13例，女性为8例），其年龄范围是19到62岁（年龄平均为34.8）;21例乙型肝炎肝硬化组（男性为14例，女性为7例），其年龄范围是26到73岁（年龄平均问59.8）;20例原发性肝癌组（男性为12例，女性为8例），其年龄范围是41到78岁（年龄平均为51.7），15例正常对照组（其中男性为7例，女性为8例），其年龄范