朊病毒病的研究进展

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1、朊病毒病的研宄进展卢韦华琳（四川大学基础医学与法医学院四川成都60041）【摘要】朊病毒病是一类由朊病毒引起的致死性神经退行性疾病，对人类社会的危害H益明显。木文就朊病毒病的致病机制、检测及治疗的研究进展做一综述。【关键词】朊病毒朊蛋白致病机制检测治疗综述【中图分类号】R37【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）07-0088-02朊病毒病是一种慢性、致死性、神经退行性传染病。对动物而言可分为牛海绵状脑病和羊痒病等；对于人类可分为库魯病、克雅氏病、变异型克雅氏病等［1］。该疾病主要由于人和动物感染朊病毒引起。朊病毒并非普遍意义的病毒，而是一种可自我复制的小分子蛋白，其特点

2、乜括：无核酸、无免疫源性、对外界环境的抵抗力强、传染性强、可在多物种间传播等，可造成人和动物的神经元、脑组织、胶质细胞造成一系列损伤。木文着重介绍朊病毒病的致病机制、检测及治疗的研究进展。1、致病机制朊病毒朊病毒有2种同分异构体，即正常细胞型朊病毒（PrPc）和致病型朊病毒（PrPSc）。功能上，PrPc具有超氧化物歧化酶（SOD）活性，可调节免疫，与信号转导和突触传递有关［2］。PrPsc可杀死神经细胞，破坏机体的GABA系统且影响细胞内钙调节等［3］。结构上，PrPc是4个α螺旋（Hl〜H4）的球形蛋白，含43%的α螺旋，很少或几乎不含β折叠；而PrPS

3、c有2个螺旋（HI和H2）形成4个β折叠链，含有43%的β折叠和30%的α螺旋［4］转化PrPc转化为致病PrPSc现有两种学说：①一种认为PrPc和PrPsc可互相转化，正常情况下处于平衡，当外来PrPsc进入体内会形成多聚体，破坏这种平衡，从而PrPc大量消耗；②一种认为PrPsc有模版作用，可促使PrPc构象改变，PrPsc得以繁殖形成多聚体。实验证明，常温下，分子伴侣αB-Crystallin可帮助PrPc的折叠、复性。PrPc的N端具宵4个铜离子结合位点，与铜离子的结合可以影响PrPc的结构，从而使PrPc的功能发生变化；PrPc与铜离子

4、的结合受pH和铜离子浓度影响，这些都表明铜影响PrPc向PrPsc的转化，可稳定PrPc的a螺旋构象［5］。复制Prusiner等认为朊病毒的增殖是一个指数增长的过程，II在细胞内膜上进行；PrPsc先与PrPc结合生成一个PrPsc-PrPc复合物，随后转变为2个分子的PrPsc。如此类推，以2n倍生成PrPsc。影响PrPsc复制的一个因素是宿主朊蛋白的组织分布，复制过程中朊病毒有“朊病毒组织嗜性”，即PrPsc在不同组织中的复制程度有差异性，而近年来研究证实37kDa/67kDaLRP/LR作为朊病毒的重要受体，在复制过程中起着重要的作用，组织中该受体越多朊病毒含量也就越多［6】。2、

5、检测方法组织病理学该方法是将组织标本经过10%甲醛固定3〜5天，经HE染色，在显微镜下观察其是否出现神经元空泡化、祌经胶质细胞增生、淀粉样蛋白斑块等特征性表现。还可以通过电镜观察标本中的特征性的相关纤维的存在。该法易误诊为其他神经病，同吋又难以做到旱期诊断。免疫学方法免疫印迹技术可在病理学检査结果阴性的情况下可检出PrPsc,已成为朊病毒研究中最常用的检测方法之一。免疫组化利用特异性抗体在组织切片上直接显现朊病毒的沉积，因此可实现精确的解剖学定位，为临床诊断提供客观证据，临床应用价值较高。酶联免疫吸附方法具冇简便、灵敏、快速和可定量等特点，适合大批量标本的筛查工作［7】。其他错误折叠蛋白循环

6、扩增方法(PMCA)是应用超声波使PrPsc凝集物破碎成小PrPsc单位，以这些小单位为模板，PrPc为底物，通过复制过程，使PrPsc获得大量的扩增，研宄表明，PMCA可提高检测敏感性6600倍［2］。金属离子检测，研宄表明朊病毒与生物体内的金属离子变化有一定的关系［5】，在慢性朊病毒动物的神经细胞内，由于VGCC下调方式改变导致细胞溶质内钙离子降低；感染后细胞内的锰含量明显升高，而铜离子的含量则会下降，这些都表明离子浓度的变化与脫病毒病有关系。3、治疗化学药物治疗抗PrPsc聚集药品：①硫酸乙酰肝素：感染朊病毒的小鼠使用该药后，其细胞中的PrPsc聚集减少［8］。但研究表明在无细胞体系中

7、该药会促进朊病毒产生②卟啉及其配合物：研究表明卟啉及其配合物可降低细胞中PrPsc的水平，同吋在无细胞体系中有抗PrPsc聚集效果，其中以四毗啶基卟吩效果最好③阿司咪唑：对羊和鼠细胞模型奋较好的抑制抗PrPsc聚集效果，但很难穿过血脑屏障；清除PrPsc药品：①环糊精：研宄证实β-环糊精在感染的小鼠细胞中具奋清除PrPsc的能力，尤苏是硫化后的3β-环糊精其抗朊病毒能力可提高31倍［9］②