持续高苯丙氨酸血症

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1、持续性高苯丙氨酸血症的鉴别诊断和治疗主要内容一、持续性高苯丙氨酸血症二、苯丙酮尿症的诊断和治疗三、四氢生物蝶呤缺乏症的诊断和治疗一、持续性高苯丙氨酸血症（一）一组概念持续性高苯丙氨酸血症（persistenthyperphenylalanine,PHPA）Phe≥120μmol/l(2mg/dl)。苯（丙）酮尿症（phenylketonurin,PKU）属染色体隐性遗传疾病，苯丙氨酸羟化酶缺乏导致血Phe增高和酪氨酸减少，尿液中排出苯酮酸等异常代谢产物。四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin,BH4）缺乏症BH4缺乏蝶呤甲醇胺脱水酶（PCD）缺乏、

2、双氢蝶啶还原酶（DHPR)缺乏高苯丙氨酸血症和相关神经递质前质缺乏神经系统发育及功能障碍。高苯丙氨酸血症苯丙氨酸羟化酶缺乏型HPA（PKU）BH4缺乏症其他疾病：如枫糖尿病（二）鉴别诊断1、高苯丙氨酸血症的确定：细菌抑制法荧光分析法高效液相色谱法串联质谱法Phe≥120μmol/l(2mg/dl)者判断为HPA。2、BH负荷试验和尿蝶呤分析（1）血Phe浓度≥10mg/dlBH负荷试验：给予口服BH420mg/kg。服BH4前采血，服后2、4、6、8、24小时分别采血（滤纸血片），测定血Phe浓度。尿蝶呤分析：同时于服药前和服药后4~8小时留尿样，（每1ml尿中

3、加入抗坏血酸10mg）暗处避光保存或滴于专用滤纸上避光晾干后，做尿蝶呤分析。（2）在血浓度<10mg/dl)可做Phe和BH4联合负荷试验，方法如下：患儿服药前采血（滤纸血片）按100mg/Kg服用苯丙氨酸，服药后1、2、3小时均采血（血片），采第三次血后，再服BH4片20mg/kg，服后2、4、6、8、24小时采血（血片）。（3）尿蝶呤谱分析以高效液相色谱层析法定量测定尿液中生物蝶呤（Biopterin，B）和新蝶呤(Newpterin，N)等BH4相关蝶呤代谢物计算生物蝶呤在蝶呤谱中所占的比率：B%=（B/B+N）×100%判断方法①服BH4后4－6小时，血浓

4、度降至正常，判断为BH4D。②血Phe浓度在服用BH4后8小时或以后降至正常，或下降不明显者，需结合DHPR活性测定进行分析。③下降明显（≥30%）但未达正常水平者，结合尿蝶呤谱分析基本正常、BH4缺乏症基因检测阴性和双氢蝶啶还原酶活性定量正常的结果，诊断为BH4反应型PKU/HPA。④血Phe浓度无明显变化诊为经典型PKU。3、分子生物学研究可根据需要检测BH4D基因或PKU基因。4、双氢蝶啶还原酶活性（DHPR）定量检测二、苯丙酮尿症的诊断和治疗（一）疾病概念苯（丙）酮尿症（phenylketonurin,PKU）一种常见染色体隐性遗传疾病患儿尿液中排出大量苯

5、酮酸等异常代谢产物苯丙氨酸（Phe）代谢图蛋白质

6、Phe羟化酶Phe酪氨酸

7、苯丙酮酸

8、苯乙酸、苯乳酸、苯丙氨酸（Phe）代谢图蛋白质

9、Phe羟化酶（）Phe酪氨酸

10、苯丙酮酸（↑）

11、苯乙酸、苯乳酸、（↑）发病率一般在1/5000－1/80000之间。我国：发病率为1/11144广东：1/32456（57/185万）北方中国人的发病率较南方人略高（二）病因phenyl,苯基；alanine，丙氨酸。phenylalaninehydroxylase，PAH：苯丙氨酸羟化酶）基因突变导致PAH活性降低或丧失病生酪氨酸及正常代谢产物减少，血phe含量增加次要代谢途径增强，生

12、成苯酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，病机PKU：苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味。高浓度的phe及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成障碍。苯丙氨酸增高影响脑发育，导致智能发育落后及出现小头畸形、抽痉等神经系统症状。PKU的遗传特点①患儿父母都是致病基因携带者（杂合子）；②患儿从父母各得到一个致病基因，是纯合子；③患儿母亲每次生育有1/4可能为PKU患儿；④近亲结婚的子女发病率较一般人群为高；分子生物学研究人类PAH基因位于第12号染色体上（12q22～12q24.1），PAH基因全长约90Kb，有13个外显子和12个内含子,外显子长度在57－892

13、bp之间，成熟mRNA约2.4kb，编码451个氨基酸。内含子长度为1－23kb不等。PKU分子生物学技术单链构型多态性分析(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、点杂交及DNA序列分析等技术中国人群发现了40种以上基因突变导致：氨基酸置换翻译提早终止mRNA剪切异常阅读框架移位等。（三）临床表现出生时新生儿期3～4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有湿疹。随着年龄增长，患儿智力落后越来越明显，年长儿约60%有严重的智能障碍。2/3患儿有轻微的神经系统体征，如肌张力增高、腱反射亢进

14、、小头畸形