低分子肝素在病理产科中的应用

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1、低分子肝素在病理产科中的应用杨春风1张媛媛2张建平1【摘要】低分子肝素为妊娠期首选抗凝药物，安全性高、不良反应少,广泛应用于产科各种并发症的预治，并降低其复发率，改善妊娠结局。近年研究发现低分子肝素除抗凝作用外,还具有促进绒毛生长分化、免疫调节、抗炎等非抗凝作用，但其机理待进一步研究，现旨在总结低分子肝素抗凝及非抗凝双重作用，促进该药的合理应用。【关键词】妊娠；低分子肝素；产科并发症低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)是80年代发现的一种短片段肝素分子，与普通肝素相比，不良反应发生率低，在病理性高凝产科并发症中普遍使用，近年研究发现LMWH对滋

2、养细胞、血管内皮细胞等有抗炎及免疫调节作用，预防性/治疗性应用可明显改善不良妊娠结局，但尚有些分歧。LMWH药理学LMWH由未分级肝素经化学或酶学方法解聚而成，属于抗凝血酶Ill(AT-m)依赖性凝血酶抑制剂。LMWH片段短小，相对分子量为4500D,对凝血酶II的激活作用减弱，而对抗凝血因子FXa作用强［1］。商业化的LMWH根据分子量大小其抗FXa与抗凝血酶II的活性之比(即AXa/APTT)介于2〜4之间(如表1)。LMWH生物学功能LMWH皮下注射生物利用度高，达90%〜100%;平均3-4个小时抗凝血因子Xa活性达高峰。半衰期3-18小时，为普通肝素2-4倍，经肾脏排泄。

3、美国食品与药品管理局(FDA)定为B类药物，研究证实LMWH不通过胎盘，不分泌于乳汁，在孕期用药是安全、有效的，有明一定的临床应用价值［2］。LMWH在病理产科应用1.妊娠合并血栓前状态血栓前状态(prethromboticstate,PTS)指先天性和/或后天性引起止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的病理生理过程，易导致血栓形成等多种血液学变化。产科PTS常见于多种疾病：复发性流产、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、死胎等。1.1复发性流产目前国外将2次或2次以上发生在孕20周之前的妊娠产物或胎儿丢失(体重<500g)称为复发性流产(recurrentspontaneo

4、usabortion,RSA)。妊娠女性中发生率约1%〜5%。病因复杂，除遗传因素、感染因素、内分泌异常等外，主要还包括血栓前状态及免疫紊乱。荟萃系统评价表明RSA患者应用LMWH，再次妊娠成功率达85%［2】。主要机制包括两方面：一、LMWH经典抗凝作用：抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidsyndrome,APS｝为RSA最常见获得性易栓因素，研究发现LMWH治疗APS的流产患者能缓解血栓前状态，提高活产率，且安全性更高［3］。对遗传性潜在高凝状态，Gris等研究也发现LMWH与阿司匹林或安慰剂相比,更能明显改善活产率(RR3.0,95%CI2.10–

5、4.28;p<0.00001)［4】。二、LMWH具有调节滋养细胞生长、分裂、侵袭，抑制滋养细胞凋亡及免疫调节作用。对低滴度抗磷脂抗体(aPL)孕妇应用LMWH也能改善妊娠结局，提示可能存在Jt•他作用机制。有学者在RSA动物模型上，发现LMWH能减少E-钙蛋白表达，促进绒毛对子宫内膜的侵入及增殖［5】。研究发现LMWH可通过肝素介导表皮生长因子(HB-EGF)调节促进绒毛增殖及分化，减弱流产相关肿瘤坏死因子-a(TNF-a)诱导的蜕膜凋亡、抑制经典的补体激活途径，发挥免疫调节作用［6】［7］［8］。此外，LMWH还能通过多种途径调节胚胎的发育，如诱导自然杀伤NK细胞分化，下

6、调毒性细胞因子的产生并降解对应的受体，产生抗炎效应［9］;增加催乳素及胰岛素样生长因子l(insulin-likegrowthfactorJGF-1)表达，并抑制勝岛素样生长因子联结蛋白1，控制子宫内膜的分化及容受性［10］。然而，对LMWH治疗RSA也有相反看法。Laskin等［11］和Clark［12］等分别研究表明LMWH与阿司匹林相比，对降低流产率并没起到作用。类似，一项Meta分析表明0前没有充分证据可常规应用LMWH［13］。可能由于研究方法、纳入排除标准等异质性大造成研宄结果不尽相同，随着LMWH抗凝及非抗凝作用深入研究，需要大样本多中心研究，进-步揭示LMWH应用价

7、值。1.2反复植入失败反复植入失败(recurrentimplantationfailure,RIF)原因复杂，其中免疫功能异常和血栓形成倾向(易栓症)导致子宫内膜容受性低下颇受关注。某种程度上RIF生理病理如同RSA，陆续有学者对RIF应用LMWH,但疗效存有争议。Qublan等对血栓形成倾向的RIF患者进行LMWH治疗，发现活产率提高9.76倍(RR9.76,95%Cl1.31–72.86;p=0.03)［14］。—项Meta分析发现LMWH治疗可使R