初探脂质体前体制剂探究进展

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1、初探脂质体前体制剂探究进展　　目的：脂质体前体的制备解决了脂质体分散系的物理不稳定性：如药物的渗漏、粒子的聚集以及磷脂在液态下的氧化、水解，为脂质体在临床上的应用提供了一个行之有效的方法，它使脂质体以固态形式贮存，只是在临用前加进分散介质即可再分散形成脂质体。方法：对近年来国内外脂质体前体的探究情况做文献检索，先容了各种制备方法及影响新脂质体粒径和药物包裹率的因素。结果：通过适当的方法及选择合适的支持剂，可以制备出稳定性好、包裹率高的脂质体前体。结论：对脂质体前体的进一步探究有一定的意义。　　近年来，脂质体做为药物载体

2、已被广泛探究，一部分工作已达到了临床应用阶段［1］。脂质体能够适用临床，必须达到如下要求：具有较高的包裹率；完全除往所含有机溶剂；能够经受灭菌；制备方法适合产业生产。目前，脂质体的制备方法主要有醚注进法、逆向蒸发法、薄膜法等［2］，探究者们对这些方法都进行了各方面的探究，但是脂质体在溶液状态下仍存在着一些新题目，脂质体分散系的不稳定性：如药物的渗漏、粒子的聚集以及磷脂在液态下的氧化、水解，这就影响了脂质体在临床上的应用。为了保证脂质体在长期贮存中的稳定性，药学工们一直都在寻找着解决的方法，其中脂质体前体的制备提供了一个

3、行之有效的方法，它使脂质体以固态形式贮存，只是在临用前加进分散介质即可再分散形成脂质体，这种方法不但解决了上述存在的新题目，而且便于运输使用，也适用于产业生产。　　有关脂质体前体和前体脂质体，我们以为是两个不同的概念。脂质体前体是指将脂质体分散系经喷干、冻干后，使用前加进溶剂可再分散成脂质体；而前体脂质体是指脂质体膜材经过一定的修饰，膜材接上高分子或氨基酸等可在体内降解的前体，可以分散状态存在，也可以固态存在，二者不可同一而论，我们仅对前一种探究情况综述。脂质体前体的制备方法很多，一种简单方法是将磷脂和脂溶性药物溶于有

4、机溶剂中，加进一种水溶性载体（支持剂），然后在真空下抽干形成活动性较好的粉末，它轻易水化再分散形成脂质体，而且具有较高的包裹率。payneNI等人［3］制备了脂溶性药物两性霉素b脂质体前体，并对其稳定性及再分散后脂质体粒子大小的影响因素进行了考察，指出脂质体前体的粒径及水化温度（假定此温度高于所用磷脂的相转化温度）对再分散后新脂质体粒径几乎没有影响。两性霉素b脂质体前体在20℃下放置9个月再分散后粒径没有变化，放置6个月后药物的包裹率也未下降。显微照相表明，水化从脂质表面开始，支持剂和脂质完全溶解后才从中心形成脂质体。

5、国内王俊同等人用此方法，以葡萄糖为载体制备了阿霉素脂质体前体，再分散后脂质体均匀粒径为1.5μm。这种方法将脂溶性药物及磷脂包衣于一种活动性好的载体上而制成脂质体前体，方法简单，但所用有机溶剂量较大。　　杨志军等人［4］采用喷雾干燥方法制备了黄芩脂质体前体，并从几个方面探索了影响黄芩脂质体再分散粒子大小的因素。分别以山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等非挥发性、高沸点的物质作为活动床内循环活动的芯料，减低了在喷雾过程中原脂质体相互碰撞的机会，从而在一定程度上抑制了脂质体粒径的增大。但各种糖对再分散后的新脂质体粒径的影响没有差别

6、。另外，水化时的溶媒和所包裹药物的不同也是影响脂质体粒子大小的因素。溶媒的pH值、离子强度（不同浓度naCI溶液）对新脂质体粒径影响甚微，但是人工肠液、kH2PO4溶液对空缺脂质体虽无影响，却使包有黄芩的脂质体粒径大大增加，说明黄芩中的黄酮和磷脂的氢键被溶媒所破坏，所以粒径增大。陈骐等以5-Fu为药物，考察了喷干法制备脂质体前体的处方工艺，用丙乙醛监测法、酸度法考察了脂质体膜材在喷干过程中的稳定性。实验证实用简单振摇的方法即可水合再分散形成脂质体，在通常范围内，振摇时间及温度对新脂质体的粒径无明显影响。制备脂质体所用磷

7、脂可以经受喷干的瞬间高温，未有氧化水解等破坏，稳定性较好。　　以上所先容的两种方法都有一定的局限性，前者不适合于产业生产，后者对热不稳定性药物不适用，这样冷冻干燥法则提供了一种可行的方法，国内外对此法探究较多，主要集中在如何选择一个合适的支持剂，防止药物在冷冻干燥过程中药物的渗漏及粒子间的相互聚集［5～8］。固然很多支持剂如糖类、蛋白质类、氨基酸类等都显示出对脂质体的冻干过程中具有一定的保护功能，但发现多糖类及多元醇类效果优于其他类支持剂，其中海藻糖、山梨醇是公认最有效的［9］，并对他们的功能机理进行了探究［10～12

8、］。脂质体在冷冻干燥后以凝胶态存在，当其水合时必然有一个从凝胶态向液晶态转变的过程，脂质体在液晶态下，脂质双分子层膜的活动性增加，通透性也增加，因此在水合过程中，脂质体内所包裹的药物就会渗漏出来，而当加进海藻糖等支持剂后［13］，通过dSC分析，相转化温度tm大大降低，使原来处于凝胶态的冻干脂质体仍处于液晶态，因此在水合过程中没有