胃癌组织中cd44和cd133的表达及其临床意义

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1、引言胃癌(gastriccancer,GC)是世界常见的恶性肿瘤之一，约占消化道恶性肿瘤的一半，近些年尽管胃癌的发病率和病死率有所下降，但仍是排名第四位的恶性肿瘤，并且占据肿瘤病死率第2位[1-2]，其治疗手段仍需要长期的探索。目前主要认为引起胃癌病变发生较为公认的观点是由于基因突变和外在性质改变的积累引起正常组织恶变的多步骤的过程，因此肿瘤发生是一个长期循序渐进的过程，组织中只有生存期限长的细胞才能有足够的时间接受肿瘤形成所必须的遗传改变信息，干细胞的特性决定它其较正常成体细胞更易成为肿瘤发生的靶细胞。随

2、着干细胞研究的深入，人们发现肿瘤细胞与干细胞之间在细胞特性、表面标志、信号调节通路等方面存在着许多相似性，随着肿瘤干细胞(Cancerstemcells，CSCs)或肿瘤起始细胞(Tumor-initiatingcells,TICs)学说的提出[3]，为阐明肿瘤的发生、发展机制指出了新的方向，即肿瘤组织中存在极少量细胞充当起始细胞角色，具有介导肿瘤发生并与肿瘤细胞的侵袭转移和耐药密切相关的细胞亚群，实现自我更新和多向分化潜能，被认为是恶性肿瘤生长的根源，其含量变化与肿瘤的恶性程度及预后存在相关性[4]。其多

3、种生物学行为有助于使之逃避目前标准治疗对癌细胞的杀伤作用，成为癌症复发、转移的根源[5]。也有学者将其定义为移植后能够诱发相同肿瘤的癌细胞[6]。研究表明，脑肿瘤[7]、前列腺癌[8]及结肠癌[9]等实体瘤中均存在TICs。肿瘤干细胞理论的提出使研究深度进一步提升到识别其特异性细胞表面标志物的。大量研究发现，而CD44与CDl33在实体瘤干细胞的研究中起着十分重要的作用，同时也发现CD44+肿瘤细胞、CDl33+肿瘤细胞与肿瘤发生、侵袭、转移、耐药及复发有着密切的关系。1.CD133、CD44分子结构和生物

4、学意义1.1CD133CD133是一个单拷贝基因产物，该基因定位于4号染色体(4p15)，含有37个外显子。CD133蛋白由865个氨基酸组成，相对分子量为117000D，是五次跨膜结构的糖蛋白。CD133分子存在两种亚型,最初发现并公布的是CD133-1，当时9以AC133抗原形式发现，后正式将AC133命名为CD133[10-12]。CD133-1mRNA主要表达于多种胎儿组织和成人组织；而CD133-2mRNA多表达于胎脑和成人骨骼肌组织[12]。1.CD44CD44位于11号染色体短臂，全长约50k

5、b，共由20个高度保守的外显子组成仅含有组成外显子的CD44转录子称为标准型CD44（CD44S），由外显子1-5区和16-20区编码。而外显子6-15区结构不稳定，定义为变异型拼接外显子，由变异型拼接外显子插入的CD44转录子称为变异型CD44转录子（CD44V）。CD44蛋白是由361个氨基酸构成的蛋白质，分子量为85~90KD。该蛋白质有4个功能区，分别为：含72个氨基酸羧基末端胞质内区（通过连接蛋白构成细胞骨架）、含21~23个氨基酸的跨膜区、含248个氨基酸的氨基末端细胞胞外区（可连接透明质酸和胶

6、原蛋白）[13-15]。CD44是一种多功能性蛋白，在很多生物学过程中（如免疫，造血，组织损伤修复，肿瘤的转移）发挥关键作用，其主要功能有：①通过细胞膜外受体与其配体相结合的介导，参与细胞与细胞、细胞与细胞外基质间特异性的粘附。②参与免疫炎症反应，参与促进T、B淋巴细胞的分化及T细胞的活化过程,进而参与淋巴细胞归巢。③参与细胞伪足的形成，由此与细胞的迁移有关。④其在多种肿瘤细胞中表达上调，CD44变异体构型改变在肿瘤侵袭和转移中起重要作用[16-18]。因此，CD44及其异构体的检测，有助于肿瘤早期诊断，也

7、是恶性细胞转移潜能和预后的标志。1.1CD133、CD44在胃肠道肿瘤中的浸润、转移的调控机制可能的机制：CD133可能通过EMT降低上皮细胞肿瘤上皮-上皮间连接，以及相关分泌因子等增加肿瘤细胞穿透细胞外基质的能力、重构细胞间骨架蛋白，并高表达EMT相关因子（如Snail、E-cadherin、N-cadherin）从而促进肿瘤侵袭与转移促进胃癌细胞的侵袭能力。而EMT的过程中往往伴随着紧密连接蛋白的重组，这表现为E-cadherin被N-cadherin所取代，这个过程被称为“钙粘素转换”（cadheri

8、nswitching）此时异常高表达的N-cadherin在细胞与细胞之间的作用往往表现为主导地位，能够促使细胞间紧密连接复合物失活，从而促10进肿瘤细胞离开其原发区域，并转移至远处。为了更进一步证实本课题组前期利用siRNA干扰技术诱导CD133基因表达降低，发现干扰后胃癌细胞侵袭能力降低，同时E-cadherinmRNA与蛋白表达增加，而Snail、N-cadherinmRNA与蛋白均表达降低，这说明了EMT