药物化学第八章非甾类抗炎药

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1、非甾体抗炎药nonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)解热镇痛抗炎药：一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药。（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）共同作用机制：抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列腺素（prostaglandins,PGs）麻醉性镇痛药：作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导，使意识、感觉、反射暂时消失。阿片样镇痛药：作用于中枢神经系统，通过对

2、痛觉中枢的选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉及视觉等。内容提要非甾类抗炎药的作用机理解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药改善病情的抗风湿药痛风治疗药物发炎：机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛，发热等。发病机理：抗原进入病人体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液中，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不

3、稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等），酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结缔组织和关节丧失其生理功能。一、炎症的病理P-257第一节非甾体抗炎药的作用机制抗原是能诱导免疫应答并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生反应的物质。这一定义暗示抗原所具有的两种特征：一是诱导免疫应答的能力，也就是免疫原性，二是与免疫应答的产物发生反应，也就是抗原性。有一些物质，通常为低分子量化合物，包括许多药物和抗生素，它们自己不能诱导免疫应答，但当与免疫原性的蛋白质结合形成偶联物后，就

4、能诱导机体产生抗这些低分子量成分的抗体，这些物质称为半抗原。解热镇痛药协同作用组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加、渗出致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、痛觉增敏炎症（红斑、水肿、发热、疼痛）镇痛作用特点适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛无欣快现象，无呼吸抑制作用长期使用一般不产生耐受性和依赖性解热镇痛抗炎药临床药理学特点起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅

5、速出现“反跳”甚至症状再现等治标不治本花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物PGG2，再经前列腺素过氧化物酶(Peroxidase)作用降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2和PGH2都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，PGG2分别代谢为各种前列腺素(PGs)和血栓素(TXs)两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经谷胱甘肽-S-转移酶作用转变成PGD2；经前列腺素内过氧化物E异构酶作用转变成PGE2；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成PG

6、F2α。PGE2在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛。二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用P-258、259PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGs的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都

7、是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。致热原引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放有关。将PGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。(一)前列腺素及相关物质的生物合成和作用P-259花生四烯酸的代谢产物PGH2分别通过相应的酶，可合成血栓素（TXs），血栓素也为20碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸

8、环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。TXA2与血栓的相关疾病有关。(二)血栓素的生物合成和作用P-260(三)白三烯的生物合成脂氧化酶(LOX)主要分布在肺、血小板和白细胞中。花生四烯酸在脂氧化酶的作用下可代谢生成白三烯(leukotrienes,LT)类物质。白三烯是具有四个双键，三个共轭的20碳直链羧酸。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可