心血管肿瘤学

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1、心血管肿瘤学：癌症治疗相关心脏毒性的定义，机制，诊断和治疗策略CardiovascularOncology:definitions,mechanisms,diagnosisandtreatmentstrategiesforcancertreatment-relatedcardiotoxicity一、前言过去20年来，癌症个体化治疗的出现，导致生存时间显著提高，存活的癌症患者数量在美国持续增长截至2014年，美国有1450万癌症幸存者，预计到2024年1月将增加至1900万虽然癌症治疗能延长生存，但很多药物有短

2、期和长期的心脏毒性。由于成年患者具有心血管疾病高患病率，出现心血管并发症的风险更大一、前言因此，急需识别在癌症治疗期间有心脏毒性风险的患者，并进行干预，并确定心脏毒性后遗症的最佳监测间隔心脏病和肿瘤学家之间的合作——相对新兴的学科领域，心血管肿瘤学心血管肿瘤学的两个主要目标是更好了解癌症治疗相关心脏毒性的病理生理机制，并向癌症患者或幸存者提供心脏并发症的早期识别和治疗心血管肿瘤学的最终目标是尽量减少心血管系统的毒性，以最大化现代癌症治疗的获益本文将主要关注以下方面针对左室功能的选择性抗癌药物的有害影响及其损伤

3、机制影像学特征和生物标志物对于心脏毒性监测的临床应用心脏保护剂在预防心脏毒性的作用目前用于心脏筛查的建议虽然放射治疗的心脏影响已经被广泛认识，但不进行讨论化疗药物的可能心脏毒性常见＞5%，中等=1-5%，不常见＜1%二、怎样才构成心脏毒性，是否有标准的定义？尽管已经知道特定抗癌药（蒽环类抗生素，针对HER2单克隆抗体和小分子TKI）对心脏功能的副作用，但到目前没有普遍接受的临床定义左心室射血分数（LVEF）为通常作为定义心脏毒性的参数，但不同组织和协会有自己的诊断标准，根据临床症状，生物标志和心脏成像美国超声

4、心动图学会（ASE）和欧洲超声心动图（EAE）协会建议以LVEF≥55％为正常的参考范围Ⅰ型和Ⅱ型癌症治疗相关心功能异常分类Ⅰ型，蒽环类Ⅱ型，抗体治疗停止后是否可逆不可剂量关系有无病理发现坏死，空泡和肌节中断无超微异常二、怎样才构成心脏毒性，是否有标准的定义？然而，新的数据表明，使用圆盘双平面法的正常LVEF是63±5%，LVEF在53-73%的范围内被定为正常因此，2014年来，ASE和欧洲心血管成像（EACVI）协会的专家共识声明，对于成人患者癌症治疗中和治疗后的相关性心衰（CTRCD），多模态成像评价标

5、准，从LVEF下降>10%变为LVEF值<53%值得注意的是，以上仅仅是一个指南，而不是绝对的截点值，因为每个患者的疾病过程和成像方法有很大的差异，在诊断时必须加以考虑此外，往往在左室（LV）收缩功能有明显衰退的时候才表现出功能障碍。另外，射血分数正常并不排除早期的亚临床心肌功能障碍因此，大部分注意力都集中在其他可能比LVEF下降出现更早的潜在参数上，包括心肌变形的测量，血清生物标志物和心肌纤维化的测量基于结构异常和可逆性程度，心脏毒性可以分为两种不同的存在形式。Ⅰ型心脏毒性以心肌损伤为特征，可能是不可逆的，

6、而Ⅱ型心脏毒性在停药后有较高的恢复可能性（表1）此分类非绝对正确，因为有时药物治疗机构已发现，Ⅰ型心脏毒性导致的心肌病可出现一些缓解此外，由于目前使用抗癌药物联合，可能会遇到在同一患者出现两种形式的心脏毒性的情况心脏毒性机制的首要理论是“多次打击”假说，提示遗传和患者预先存在的疾病，如心血管风险因素（即糖尿病，高血压，血脂异常），对化疗后心血管疾病的发展是很强的预测指标癌症治疗本身会改变饮食和生活方式，降低对潜在心脏保护性药物的依从性，导致整体心脏毒性风险更大，也进一步复杂癌细胞和心肌细胞的激活通路三、不同癌

7、症治疗药物对左室功能的影响3.1蒽环类药物蒽环类药物，是最广泛应用的抗癌药之一，但其对Ⅰ型心脏毒性的剂量依赖性会限制其效用尽管在研究方法有进展，但蒽环类药物的确切机制还不清楚。有几种理论，但最广泛接受的机制似乎是铁和自由基假说此假说认为，蒽环类药物进入细胞后参与氧化还原循环，通过线粒体电子传递链形成自由基自由基从铁蛋白种释放出铁，从而增加细胞内游离铁的浓度自由铁，然后与过氧化物和过氧化氢反应，形成羟基自由基（OH），表现出模型的氧化性，导致线粒体功能受损和心脏毒性蒽环类药物损害氧化磷酸化和ATP合成，使细胞对

8、活性氧化物更敏感。一氧化氮合酶进一步促进蒽环类药物调节的活性氮的产生，进一步恶化亚硝化应激最近发现拓扑异构酶2β是蒽环类药物诱发的心脏毒性的关键分子拓扑异构酶2α存在于快速增殖细胞，如癌细胞，拓扑异构酶2β存在于心肌细胞蒽环类破坏后者导致心肌细胞的DNA断裂和凋亡其他提出的蒽环类诱发心脏毒性的机制包括Rac1调节的NADPH氧化酶的活化，导致的活性氧产生心脏祖细胞的c-Kit减少使心肌细胞更容易受到