无菌药品包装容器的密封性验证方案

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1、无菌药品包装容器的密封性验证方案制定人审核人批准人日期日期日期生效日期修订日期1.概述：无菌药品的容器应能在整个有效期内有完好的密封性，防止微生物的浸入。药品包材的设计及选择要考察相互的配合情况。无菌容器/密封件系统的完整性测试可以在培养基灌装时进行。2.目的：评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。3.依据：《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1：第九十五条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。4.责任：质量部、生产部对本验证负责。5.微生物浸入试验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按照常规方式压塞

2、封盖，灭菌后冷却备用。将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（108CFU/ml）的运动性菌液中，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。多准备一些灌装培养基的样品，在与产品相同地的贮存条件下贮存。在贮存的一定时间间隔（12,24，36和48个月等），取出部分样品，进行微生物浸入试验，以确定密封系统在贮存期内的有效性。6.范围：西林瓶、胶塞及铝盖的密封性验证，共有10ml及2ml两种规格。7.用品：胆盐乳糖培养基铜绿假单胞菌（ATCC9027）乙酸异丙醇8.实施：8.1制备样品：取已经按相应清洗灭菌操作规程制备好的西林瓶

3、、胶塞及铝塑组合盖150套，西林瓶内灌装入已灭菌的胆盐乳糖培养基，在正常生产线上抽真空、压塞、轧盖。将每一试样品倒转，使培养基与西林瓶内表面及胶塞充分接触，在30～35℃竖立倒置培养14天，培养基应澄清，无菌落生长。8.2制备微生物菌悬液：从铜绿假单胞菌（ATCC9027）的新鲜斜面上取培养物，分别接入含6ml无菌胆盐乳糖培养基的试管中，在30～35℃下培养18～24h；将每管的培养物分别转入含600ml相同培养基的容器内，于30～35℃下培养（约24小时），在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊，计数，当菌落数大于108CFU/ml时，停止培养

4、，待用（在微生物侵入试验开始，所用菌悬液浓度（活菌数）必须达到1×108CFU/ml。）。8.3营养试验：8.3.1该实验目的是确认胆盐乳糖培养基对铜绿假单胞菌促菌生长能力。所有样品培养14天均不长菌时，从上述8.1试验样品中随机取20个带盖试验样品，每个试验样品内接种100CFU铜绿假单胞菌。在30～35℃下培养7天，或培养至所有试样品都呈阳性结果。8.3.2结果判断：①若7天内，所有接种铜绿假单胞菌的试验样品中，微生物生长良好，则容器内培养基的促菌生长能力可判为合格。使用革兰染色镜检，置于紫外灯下，培养基呈蓝绿色荧光，则确认试验样品容器内生长的菌

5、为接入的铜绿假单胞菌，即为阳性。②若7天内，所有接种铜绿假单胞菌的试样品中，微生物生长条件不好或经鉴别后受其它菌种污染，则试验失败，需重新作营养试验。8.4微生物侵入试验：8.4.1将铜绿假单胞菌（ATCC9027）的菌悬液倒入适当的容器内，从上述8.1样品中取100只试验样品倒置于菌悬液中,使试样容器内的培养基充分接触封口内表面，样品的颈部及封口的外表面应完全浸泡在菌悬液中（如图1所示）。图1　微生物挑战试验示意图8.4.2将试验样品在菌悬液中持续浸泡约4h后，取出试验样品，擦干容器外残余的菌悬液，其外表用含0.5%过乙酸的70%异丙醇消毒五分钟（

6、注意不要破坏其密封口），放入塑料袋中，置30～35℃下培养7天。检查试验样品内微生物生长情况，有生长记作“﹢”，无生长记作“﹣”。8.4.3阳性对照：阳性对照试验样品不经菌悬液浸泡，其外表用含0.5%过乙酸的70%异丙醇消毒五分钟后，接种10～100CFU铜绿假单胞菌，进行阳性对照试验。8.5结果评价要求:①营养试验和阳性对照试验都合格，微生物侵入试验才有效。②挑战试验中如有长菌，需记录长菌的瓶数并须按下述要求作进一步调查。③仔细去除微生物生长的容器的盖和塞，检查容器封口是否有缺损，造成微生物侵入。④将观察到试验样品封口的缺陷，采用拍照或其他适当方式

7、详细记录。⑤如果任何挑战试验中长菌的试验样品不是由于容器封口明显的物理性缺损所致，容器密封性挑战试验作失败论。9注意事项：①微生物侵入试验用菌悬液经灭菌后丢弃。②在培养期内，当试验中发现任何带盖试样品长菌时，则试验无效，须弃去全部试样品，重新从头开始试验。③微生物培养及侵入试验应在不影响生产环境的地方（中心化验室阳性室）进行。10再验证周期①当轧盖设备发生变化时应进行再验证。②改变胶塞、西林瓶及铝盖尺寸、材质时应进行再验证。