浅议胰岛素抵抗综合研究

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1、浅议胰岛素抵抗综合研究1988年Reaven提出著名的“X综合征”的概念，这在胰岛素抵抗(IR)认识史上是一个新的里程碑。他不仅大大推动了糖尿病的研究与防治，刷新了对糖尿病机制及防治的认识，同时还促进了包括内分泌及代谢病、心血管疾病、肾脏病、妇产科学以及药学等多学科的交叉渗透。故自90年代以来一直成为世界医学前沿的一大亮点。一、临床流行病学研究(1)IR/胰岛素抵抗综合征(IRS)流行病学：2型糖尿病普遍存在IR早已定论。但2型糖尿病中究竟有多少人有IR则缺乏准确数据。最近Haffner等采用改良FSIGT微小模型法测定了479例2型糖

2、尿病，以胰岛素敏感指数彡1.61X10-4min-l*uU-l*ml-l(高于非糖尿病者的中位数)定义为对胰岛素敏感，结果胰岛素敏感的2型糖尿病为37例(8%),而2型糖尿病中有IR者占442例(92%)(2)IR/IRS危险因素的临床流行病学研究：近年的一些研宄与过去的研究比较有如下显著特点：多为前瞻性、多中心、大样本、长期纵向列队+横断面分层研宄，如胰岛素抵抗粥样硬化研宄（IRAS）为期4年，纳入对象1625人。Reaven正在进行的一项“IR预示心血管疾病”的研宄以及明尼苏达一项社区研究亦均为5年。而历时最长，规模最大的研宄当首推

3、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）。过去的研究多为小样本，短时间，实验室或临床的断面研宄。另一重要特点是现在研宄是以心血管事件及（或）冠心病死亡例数作为直接的临床“硬终点”，而心电图变化及生化参数仅作为亚临床替代性终点。这些以循证医学原则指导的随机对照试验，其结果的论证强度及可信度大大超过以前的试验。二、IR的分子机制胰岛素信号转导级联/网络中胰岛素受体（IRc）、胰岛素受体底物系列（IRSs）及其下游的PI-3激酶（PI-3K）系统的障碍为近年研究的主攻方向。在这方面以Joslin糖尿病中心的Kahn及White等的研究组成绩最著。自

4、1991年以来，他们及其他学者己发现IRSs成员6个，目前正对其生理、病理意义进行深入研究。其中以IRS-1及IRS-2研宄较多。采用去基因（knockout）小鼠研究发现:IRS-1去基因（IRS1-/-）小鼠，PI-3K活性降低，IRS-2表达及其磷酸化代偿性增加，伴IGT，肌、脂细胞IR以及对胰岛素样生长因子-I（IGF-I）抵抗而致生长滞顿。IRS-2去基因（IRS2-/-）鼠出现中度至严重IR，伴早期3细胞功能衰竭，出现糖尿病。IRS-3/IRS-4去基因鼠无上述异常变化。IRc去基因鼠:宫内发育正常，但出生后很快发生酮症酸中

5、毒。肝特异性IRc去基因鼠，可致严重IR，高胰岛素血症，IGT及对外源性胰岛素的抵抗。由上可知，IRS-1-/-及IRS-2-/-鼠均呈现糖脂代谢异常，均有IR。但二者作用程度不同，且呈现明显组织选择性和异质性。一般而论，IRS-1主要作用于骨胳肌，而IRS-2则广泛作用于肝、肌及脂细胞，亦即IRS-1-/-所致IR主要为外周抵抗，而IRS-2-/-既致外周抵抗，又使肝糖产生的抑制减弱。因而后者所致IR更为严重。由于IRS-2去基因鼠的糖尿病兼具胰岛素外周抵抗及胰岛素缺乏（0细胞减少）两种机制，故ADA提出IRS-2信号通道是糖尿病时3

6、细胞分泌功能缺陷及胰岛素作用缺陷的共同交汇点。三、IR/IRS的临床意义IR是多种疾病，特别是糖尿病及心血管疾病共同危险因素，是滋生多种代谢相关疾病的共同土壤。因此，深刻揭示IR/IRS本质将导致对心血管疾病及其他代谢相关疾病的发病机制的新认识及防治策略的革新。防治IR及其派生的糖脂代谢紊乱这一共同危险因素，可防治多种而非一种疾病，这有利于利用社区防治网一网多用，收到节约卫生资源及获得更大受益的效果。IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在，如肥胖，IGT/IFG、高胰岛素血症、血脂异常等，因此，如能在IGT期进行干预则可防止或延缓糖尿病

7、、心血管疾病等的发生、发展，降低其发病及病死率。这己为最近的HOPE试验的结果所证实。要防治干预，就要筛查IR/IRS高危人群。这首先涉及到IR/IRS的临床诊断。虽然IRS的存在己为国际公认，并己载入了WHO糖尿病诊断及分类新标准，但尚无一致的临床诊断标准。参考Alberti等及国内专家们的意见，从临床及社区防治的实际需要出发，我们认为凡遇肥胖者（BMI彡27）、2型糖尿病、高血糖状态、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症以及吸烟、动脉粥样硬化、心脑血管病等情况者，即可按IR处理，在有条件医院则应进行空腹和餐后血糖以及胰岛素测定，或进行口服

8、葡萄糖耐量试验，推算胰岛素敏感指数。这样做虽然不够严谨，但仍具有实际意义，且具有可操作性。IR的防治方法是综合性的，首先是改变生活方式:戒烟、热量限制，饮食结构的科学化、合理化、运动疗法减低体重及以此作为基