砷染毒对大鼠红细胞的影响及n-acys干预研究

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1、山西医科大学硕士学位论文前言砷是自然界广泛分布的一种类金属，多以化合物的形式存在。元素砷无毒，但其化合物特别是三氧化二砷（As2O3），为剧毒物质。自古以来，由As2O3（俗称砒霜）引起的急性中毒数不胜数。在人类生活和生产中常见的是三价砷和五价砷，人类可以通过饮水、呼吸等途径接触砷化物[1]。上世纪50年代始，我国台湾地区首先发现了所谓的“黑脚病”，即饮水型慢性砷中毒。随后，地方性砷中毒病区在全球各地大面积涌现。目前，世界范围内比较严重的饮水型砷中毒主要发生在亚洲和南美一些国家，包括孟加拉国、印度、泰国、我国的台湾和大陆（主要分布在山西、内蒙和新疆地区）、阿根廷和智利等。全世

2、界受到饮水型砷中毒威胁的人口总数已达到4000多万[2]，其中我国200多万人；另外，我国贵州煤烟型慢性砷中毒地区受影响人口也达20万之多[3]。慢性砷暴露可导致机体出现广泛的不良效应和多系统损伤。除高浓度饮水型慢性砷中毒地区人群皮肤癌、肺癌和膀胱癌的发病率增高外[4,5,6,7]，越来越多的调查研究显示慢性砷暴露和多种非肿瘤疾病，如高血压、糖尿病和心血管疾病的发生有关[4,8,9]。另外，目前临床用As2O3治疗急性早幼粒细胞性白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)，虽取得很好的治疗效果，但同时也观察到心血管、血液、消化系统的毒副作用发生率比

3、较高，达到20%以上[10]。由此可见，慢性砷中毒正在对人类健康构成严重的威胁，但其致病机理目前仍不清楚。摄入体内的砷首先到达血液，其中80%～90%的砷迅速进入红细胞，其余滞留于血浆，再随血流分布至全身各组织器官[11,12]。无机砷化合物(arsenite,AsIII和arsenate,AsV)进入体内，通过氧化甲基化代谢为五价单甲基胂酸(monomethylarsinicacid,MMAV)、三价单甲基胂酸(monomethylarsinousacid,MMAIII)、五价二甲基胂酸(dimethylarsinicacid,DMAV)或三价二甲基胂酸(dimethyla

4、rsinousacid,DMAIII)。一般认为三价砷化合物的毒性大于相应的五价砷化合物。砷代谢产物在红细胞内的含量是血浆中含量的数百倍[11]。流行病学调查显示，长期砷暴露人群早期出现贫血和卟啉代谢异常[3,12,13,14]。另有报道，慢性砷暴露人群临床检查发现血液红细胞压积减少，同时出现血管内溶血[12],尿卟啉明显增高[3]。动物研究也表明，砷可以改变红细胞的形态和变形能力[15]，从而引发贫血。这就提示砷进入人体最早作用并产生毒效应的可能是血液系统，特别是红细胞。而毒物要对细胞产生毒作用，首先必须通过细胞的内外屏障——细胞膜。由此推断，红细胞膜极有可能是砷作用于机体

5、的早期靶部位之一。目前，对砷的红细胞膜蛋白毒性迄今尚少报道。由于生物膜所具有的各种功能，在很大程度上决定于膜所含的蛋白质。细胞和微环境之间的物质、能量和信息交换，大都与细胞膜上的蛋白质分子有关。红细胞膜为双层磷脂结构，其间镶嵌多种膜蛋白。这些膜蛋白包括包埋在脂质双层中的整合蛋白（主要有区带3和血型糖蛋白）及存在于膜内侧的细胞膜骨架蛋白（主要有血影蛋白、锚蛋白、蛋白4.1、肌动蛋白和蛋白4.2）。胞浆的内容物主要是血红蛋白，承担运输氧气和排除CO2的重要功能。细胞膜骨架蛋白在细胞膜内侧形成网络结构，维持红细胞的正常形态和变形性。正常红细胞呈双凹面圆盘状，直径7μm，1山西医科大

6、学硕士学位论文形态柔软，能被挤压通过更小直径的毛细血管，循环血液中能抵抗血管和脏器壁的切应力而不致破碎。它们这种特有的柔韧性（flexibility）和变形性（deformobility）源自本身膜蛋白和细胞骨架（cytoskeleton）的支撑。其蛋白的量或结构以及蛋白间相互作用异常可导致溶血性贫血的发生。如遗传性椭圆形细胞贫血和先天性红细胞生成异常性贫血分别与区带3蛋白的构象改变及糖基化蛋白缺乏有关[16]。红细胞膜上异常结构的蛋白质或膜内表面的成分暴露（如正常位于红细胞膜内表面的磷脂酰丝氨酸外翻），可能被单核吞噬细胞特异受体视为“异己”成分。随之，膜受损的红细胞被吞噬分

7、解，很快从循环血液中清除，可能导致贫血[17]。另外，膜受损的红细胞可能进一步粘附到血管壁，刺激促凝血酶原激酶和tenase复合物生成，促进凝血反应，引起血管损伤[18]。砷的亲电子化学性质，决定了其和一些元素有特殊的亲和力。砷在自然界主要以硫化物的形式存在，如雄黄(As2S3)和雌黄(As2S2)。最近的一些研究显示砷易与蛋白质的半胱氨酸巯基(Cys-SH)结合，影响蛋白质的结构和功能。人肝癌细胞蛋白质二硫键异构酶相关蛋白5(proteindisulfideisomeraserelatedprotei