维生素d3类似物治疗银屑病的新进展

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1、维生素d3类似物治疗银屑病的新进展:近10年来，维生素D3类似物导致了银屑病外用疗法的变革。这种配基-受体的作用方式是由基因转录与维生素D3反应元件在它们的启动子区域基因转录的调节来实现。维生素D3类似物抑制各种皮肤炎症和表皮增殖有利于增强正常角化。已经证明体内活化的维生素D3类似物具有可靠的抗银屑病作用。有关钙泊三醇与其它维生素D3类似物对照研究及与其客观它抗银屑病疗法的联合应用的信息很多。结论是：钙泊三醇是银屑病一线治疗药物，联合其他几种抗银屑病药物如外用皮质类固醇、PUVA、环孢素和阿维A等效果更佳。　　50多年前，Reed等曾报告维生素D类似物治疗银屑病有效，以后因对高血钙的副作用有

2、顾虑，使这种化合物未能进一步发展，1985年有报道用lα-羟基维生素D3治疗骨软化病时，患者的银屑病得以改善，此后各种维生素D3类似物（VDAs）相继被开发用于治疗银屑病。总的细胞生物学效应　　维生素D3通过lα和25位的羟化作用而被活化，活化的维生素D3衍生物作用于肠道、骨和肾脏，通过提高肠道对钙的吸收，促进肾脏回收钙和骨钙的动员来提高血清钙浓度，VDAs除作用于这些典型的维生素D3反应器官外，不作用于几乎所有类型的细胞，包括表皮细胞、成纤维细胞和骨髓衍生细胞。　　活化的维生素D3与核受体即维生素D3受体（VDR）结合。VDR是由维生素D3诱导所致。VDR和维生素D3的复合物通过与特异的D

3、NA结合位点，即所谓“维生素D反应元件”结合，从而调节靶基因转录。在1α，25-二羟维生素D3的靶基因启动子区存在维生素D3反应元件。VDR在结构上与其它类固醇受体和糖皮质激素受体、雌激素受体、甲状腺受体和维A酸受体呈同源性。所有这些受体均为所谓核受体超家族的成员。已有证据表明VDR与其它核受体超家族成员相互作用，不少陆续报道过VDR和维A酸-X受体-α（RXR-α）的相互作用。VDR被维生素D3激活后，形成同源二聚体与维生素D反应元件结合并激活后者。而活化的VDR和RXR-α异源二聚华表亦可与维生素D反应元件结合。维生素D3的表达可能受维生素D3和蛋白激酶的激活而上调。VDR在过度增殖系统

4、中上调。已发现活化的维生素D3通过非核机制诱导细胞钙内流增加。核和非核机制可能与各种分化调节作用有关。维生素D3对角质形成细胞（KC）的作用　　不少学者报告细胞培养中活化的维生素D3可抑制KC增殖。比较各种MDA3的VDR结合和抗增殖作用，未见有相互关联，表明VDA3的生长抑制作用并非是维生素D3结合的直接反映。但Obeid等报告，各种VDA3与VDR的亲和力与其诱导基因表达的能力无关。　　表皮分化受活化的维生素D3调节，在10-9mol/LAK或更高浓度时，促进角化被膜形成，转谷氨酰胺酶的活化升高。骨化三醇[la,25-(OH)2维生素D，CA]增加钙的KC内流量，可能与转谷氨酰胺酶是一种

5、钙依赖性酶有关。CA能提高蛋白激酶C的记录，转谷氨酰胺酶和蛋白激酶C的活化与角化过度有关。活化的维生素D3可提高表皮细胞中转移生长因子β（TGF-β）的转录。TGF-β可抑制表皮增殖和炎症。维生素D3对炎症的作用　　活化的维生素D3对皮肤炎症具有多方面的作用，IL-1诱导的T细胞增殖被CA抑制。T细胞产生的IL-2和IL-6被VDAs抑制。CA抑制CD4+细胞产生的IL-2。在分子水平上，CA抑制IL-2、IFN-γ和颗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的mRNA累积。在细胞水平上，细胞毒细胞和自然杀伤细胞活性的生成被抑制，而抑制细胞的活性被促进。活化的维生素D3增加巨噬细胞的细胞

6、毒性，下调入外周血单个核细胞（PBMC）中HLA-DR的表达。在KC中，IFN-γ诱导HLA-DR的表达被CA抑制，多形核白细胞（PMNL）释放的花生四烯酸被CA所抑制。活化的维生素D3可抑制KC的移行。VDAs的体内效应　　不少对慢性斑块状银屑病斑块状银屑病外用VDAs进行了免疫组化变化的评价。在这些研究中，用钙泊三醇（CP）（50μg/g）软膏及霜剂治疗，每日2次；他骨化醇（TA）（4μg/g）软膏，每日1次；CA（3μg/g）软膏，每日2次进行治疗。总的改变为表皮增殖和PMNL累积显著降低。　　抗增殖作用和PMNL的功能抑制在体内外试验中均可见到。与体外试验TA激活单核细胞相对照，在体

7、内TA引起银屑病斑块内单核细胞的累积减少。体外试验VDAs抑制T细胞功能，而在体内治疗的银屑病皮损中T细胞的数量保持恒定。体外试验VDAs增强转谷氨酰胺酶Ⅰ的活性，而在体内治疗时则表现为转谷氨酰酶Ⅰ阳性细胞层的数量减少。在用CA和TA治疗过程中，应用流式细胞仪定量检测，显示表皮生发区室SG2M相的细胞百分率下降。　　骨花三醇：两个研究组曾报道口服CA治疗银屑病的疗效。仅在3～8个月后，75%以上的患者达到最大