snp关联分析与复杂疾病

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1、SNP关联分析与复杂疾病口腔病理研究室DepartmentofOralPathologySchoolofStomatologyPekingUniversitySNPassociationstudyandcomplexdiseases21865:crossbreedingexperiments1900Mendel’sdiscoveryrecognized1944:DNAasthematerialbasisofgeneticinformation(Avery,MacLeod,McCarty)31953:DNAstructure(WatsonandCrick)4人类基因组计划（huma

2、ngenomeproject，HGP）3billion（1mm:3000km）20,000genes国际人类基因组单体型图计划InternationalHapMapProject20035人类致病基因67遗传变异→表型差异疾病易感性、疾病的预后及不同的治疗反应个体化医疗8单基因遗传病家系连锁分析定位克隆9复杂性疾病又称多基因遗传病由多个微效基因的累加效应结合环境因素共同作用所导致的疾病多个致病基因、每个作用都不大环境因素包括大多数人类常见疾病10家系连锁分析-复杂疾病只能检出对表型或疾病影响很强的基因检验低效基因的效能差：成百上千的家系？发病晚，外显率低极少的干扰因素症状的严重程

3、度和发病年龄差异大，诊断不确定其发病机制可能不同，涉及不同的生物学通路确定合适的研究表型、合适的人群：难11关联分析（associationstudy）比较无血缘关系的病例组和对照组之间遗传标记的出现频率发现与该标记呈连锁不平衡的致病基因12连锁不平衡（linkagedisequilibrium，LD）指相邻基因位点上等位基因的非随机性相关某一位点上的特定等位基因与同一条染色体另一基因位点上的某等位基因同时出现的几率大于人群中因随机分布而使两等位基因同时出现的几率13多态性（polymorphism)Alocuswithmorethanoneallele,eachofwhicho

4、ccurswithatleast1%frequency单核苷酸多态性（SingleNucleotidePolymorphism，SNP）在基因组水平上由于单个核苷酸的改变而产生的一种DNA序列多态性，其中构成多态性的每个等位基因在人群中出现的频率都不小于1%14两个随机个体间基因组DNA的差异：0.1%其中90%表现为SNP15SNP双等位基因标记主要等位基因（majorallele）：在一般人群中较多见的等位基因次要等位基因（minorallele）四种可能的形式一种转换（C>T或G>A)：2/3三种颠换（C>A或G>T，C>G或G>C，T>A或A>T）1617SNP作为遗传标

5、记的优势第一代：限制性片段长度多态性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）第二代：微卫星多态性（microsatellite）第三代：SNP变异程度不如微卫星数量巨大，分布密度高更稳定的遗传特性基因分型简单：快速、大批量、自动化18SNP概念界定基因组DNA的差异cDNA中发现的：可能是RNA编辑的结果？单碱基的插入和缺失？疾病易感等位基因？隐性作用、低外显率、数量性状…在正常人（无病个体）中可出现19基因突变（点突变）mutation通常与某一有害表型相关，是一种罕见的有高外显率的变异区别突变与SNP:1%需要检测有代表性的大范

6、围的人群判定一个DNA变异是突变而不是SNP，需要说明其所处的确切人群和共检测了多少染色体20SNP的数量人类基因组每1000个碱基：1个常见SNP整个基因组:至少300万少见SNP、特殊人群SNP…21SNP的分布及分类在全基因组范围内的密度分布很不一致多数：并不位于基因编码区，甚至不在基因区，稳定而无害编码区SNP（codingSNP，cSNP）非同义SNP（nonsynonymousSNP）：引起氨基酸的改变，1/3同义SNP（synonymousSNP）启动区SNP：基因表达？邻近外显子区的内含子SNP：mRNA剪切？22SNP的形成及演化发源于点突变选择性地传递决定频率

7、的因素突变发生的时间选择压力随机遗传漂变瓶颈效应85%以上的SNP为全体人类所共有23SNP与疾病的关联研究单个SNP功能有限，信息量少用1个或数个SNP来分析评价候选基因的作用?检测病例组和对照组的全部SNP？检测技术、统计能力…24单体型（haplotype）同一条染色体上的多个相邻的等位基因组合成一个整体，称为单体型，一起遗传给下一代GenomicDNALocus1Locus2Allele1aAllele2aAllele1bAllele2bOneindividualAlle