药理学pharmacology

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1、药理学Pharmacology药理教研室2021/7/11第四十五章抗恶性肿瘤药2021/7/12简介恶性肿瘤与癌症全世界每年新发病例约1000万，死亡者高达700万我国每年新发病例约200万，死亡将近140万人，且男性比女性高65％多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺（女）等部位第四十五章抗恶性肿瘤药2021/7/13第四十五章抗恶性肿瘤药第一节概述第二节常用抗恶性肿瘤药物2021/7/14治疗手段传统治疗手段外科治疗放射治疗化学治疗（药物治疗）中医治疗新方向生物治疗：免疫治疗基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择2021/7/15化疗药物传

2、统治疗药物：细胞毒类药物毒性反应：耐药性新型药物生物反应调节药（如干扰素）肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）肿瘤细胞凋亡诱导药（亚砷酸）抗肿瘤侵袭及转移药新生血管生成抑制药（Avastin）肿瘤耐药性逆转药纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）2021/7/16一、抗癌药的分类根据药物化学结构和来源烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药、激素类、其它根据肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成、直接影响DNA结构和功能、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成和功能、影响激素平衡、其它根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物、细胞周期特异性药物2021/7/17二、抗恶性肿瘤药

3、物的药理作用机制（一）细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态药物作用机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡2021/7/18肿瘤细胞群可分为：增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。对药物敏感。非增殖细胞群：G0期（静止期）细胞、无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。生长比率（GF）：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，历经4个时相。2021/7/192021/7/110细胞周期非特异性药物可杀灭各期细胞作用快、强剂量反应曲线接近直线细胞周期特异性药物对

4、某一期细胞敏感作用慢、弱剂量反应曲线为渐进线骨髓干细胞淋巴瘤细胞细胞数（％）0剂量100CCNSA细胞数（％）0剂量100CCSA2021/7/111（二）抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成（抗代谢药）二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌呤核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷2021/7/112直接影响DNA结构和功能DNA交联剂：环磷酰胺破坏DNA药：顺铂、丝裂霉素拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、鬼臼毒素类干扰转录过程和阻止RNA合成多柔比星、放线菌素D干扰蛋白质合成与功能微管蛋白活性抑制剂：长春碱、紫杉醇类干扰核蛋白

5、体功能药：三尖杉生物碱类影响氨基酸供应：L－门冬酰胺酶影响激素平衡糖皮质激素、雌激素、雄激素等2021/7/113三、耐药性机制耐药性（drugresistance）：病原体或肿瘤细胞对反复使用的化学治疗药物的敏感性降低。天然耐药性（naturalresistance）获得性耐药性（acquiredresistance）多药耐药性/多向耐药性：在接触一种抗肿瘤药物后对多种结构不同、作用机制不同的其它药物也产生耐药性，多出现于天然来源的抗恶性肿瘤药如长春碱、放线菌素D等。2021/7/114耐药性产生的生化机制肿瘤细胞内活性药物减少，如：摄取减少、活性降低、灭活增加和外排增加受体或靶

6、酶发生改变产生耐药基因，其产物能修复损伤的DNA和使肿瘤细胞凋亡发生障碍2021/7/115四、抗恶性肿瘤药的毒性反应（482页）毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素，同时亦影响了患者的生存质量。近期毒性共有的毒性反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发特有的毒性反应：心脏毒性、呼吸系统毒性、肝脏毒性、肾和膀胱毒性、神经毒性、过敏反应远期毒性：主要见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。2021/7/116第二节常用抗恶性肿瘤药物2021/7/117一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）主要作用于S期细胞，为细胞周期特异性药物2021/7/1181.二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨

7、蝶呤（MTX）：儿童急性白血病、绒癌；胃肠反应、肝肾毒性、骨髓抑制（甲酰四氢叶酸钙作救援）2.胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（5-Fu）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌；胃肠反应、骨髓抑制2021/7/1193.嘌呤核苷酸互变抑制剂巯嘌呤（6-MP）：儿童急淋、绒癌；胃肠反应、骨髓抑制、肝毒性4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（HU）：慢粒；同步化疗药（G1期）；胃肠反应、骨髓抑制、致畸5.DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（Ara-C）：急粒、单核细胞白血病2021/