《中山大学药理学综合课件》第29章 肾上腺皮质激素类药物沈晓燕

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1、第二十九章肾上腺皮质激素类药物沈晓燕中山大学药学院药理实验室一、肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones)-甾体类化合物是肾上腺皮质以类固醇为原料合成和分泌的所有激素的总称。盐皮质激素—球状带分泌（醛固酮；去氧皮质酮等）糖皮质激素—束状带分泌（氢化可的松；可的松等）性激素—网状带分泌（雄激素；少量雌激素）肾上腺皮质肾上腺皮质激素——基本结构肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基构效关系糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；糖代谢和抗炎作用增强，水盐代谢减弱

2、——C1~2为双键，泼尼松泼尼松龙抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱——C9引入-F，C16引入-CH3或-OH构效关系盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联水盐代谢作用较强，糖代谢作用较弱一、分泌调节二、药动学三、生理作用四、药理应用五、作用机制六、用途七、不良反应及防治八、用法第一节糖皮质激素glucocorticoide(HPA)调节系统下丘脑--腺垂体--肾上腺皮质轴一、分泌调节正反馈调节CRH→ACTH→糖、盐皮质激素负反馈调节长负反馈：GC短负反馈：ACTH昼夜节律性反馈调节通路正反馈调节CRH，

3、促进垂体前叶分泌ACTH；ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；肾上腺皮质激素发挥外周作用负反馈调节长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH垂体前叶分泌ACTH短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放GC日分泌节律性（circadianrhythm）二、药动学1.口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时2.90%以上与血浆蛋白结合77%与皮质激素结合球蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合影响CBG合成的因素雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合

4、成减少，游离型皮质激素增多3.主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出4.可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效体外使用无效严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙5.与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量三、生理效应糖代谢蛋白质代谢脂肪代谢水盐代谢核酸代谢五大代谢糖代谢——血糖升高促进糖异生，增加肝糖原和肌糖原抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用生理意义：饥饿、禁食或其它恶劣条件下的自我保护机制保证脑、心脏等的葡萄糖供应临床和病理意义：诱发糖尿病蛋白质代谢对胸腺、肌肉、骨等处的蛋白质：促进分解抑制合成形成负

5、氮平衡（尤指长期治疗时）长期应用的结果淋巴组织和肌肉萎缩皮肤变薄，出现紫纹伤口不易愈合儿童生长受抑骨质疏松——蛋白质分解增强脂肪代谢短期无明显影响，长期大剂量使用抑合成、促分解升高血浆中胆固醇脂肪的重新分布面部和躯干部的脂肪组织对胰岛素较敏感四肢部脂肪组织对胰岛素不敏感造成的不良反应：向心性肥胖——“满月脸、水牛背、将军肚”脂肪重新分布，形成向心性肥胖保钠保水排氢排钾影响Ca2+的代谢：胃肠道对Ca2+的吸收减少肾小管对Ca2+的重吸收减少——骨丢失Ca2+、骨质疏松诱导不良反应——低血钾、高血压水盐代谢诱导特殊mRNA合成---转录一种抑制细胞膜

6、转运功能的蛋白质---抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取核酸代谢四、药理作用“四抗”抗炎作用抗过敏/免疫抑制作用抗休克抗毒素1.抗炎作用炎症早期抑制局部血管的扩张，降低毛细血管通透性，减轻渗出、水肿、炎症细胞浸润，缓解红肿热痛;炎症后期抑制纤维母细胞增生，延缓肉芽组织生成，减轻组织粘连和抑制瘢痕的形成。注意：炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故GCS在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。仅是抑制炎症反应而非抗菌作用抗炎机制(1)抑制炎性介质的产生与释放抑制一氧化氮

7、合酶(NOS)和环氧合酶(COX)-2等的表达，降低NO、前列腺素E2(PGE2)；增加淋巴细胞合成脂皮素1(lipocortin-1)，抑制磷脂酶A2，导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少；诱导血管紧张素转化酶（ACE）生成，降解缓激肽。(2)抑制细胞因子的产生细胞因子的作用机制(慢性炎症);促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性，成纤维细胞增生，刺激淋巴细胞增殖、分化GCS抑制IL-1,5,6,8，TNFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应(3)抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等)从转

8、录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用(4)对炎症细胞凋亡的影响→细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表