肾性骨营养不良的诊断与治疗

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1、肾性骨营养不良的诊断与治疗北京大学第一医院肾脏内科王梅肾性骨病(Renalbonedisease)肾脏病伴有部分或完全的GFR丢失肾小球滤过功能正常，但肾小管功能缺陷高尿钙肾结石肾病综合征伴有或无GFR丢失肾性骨营养不良(Osteodystrophy)骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，称之为肾性骨营养不良。它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度不等的变化。病因及发病机制临床表现分类及其诊断治疗病因及其发病机制一、维生素D代谢异常维生素D代谢途径食物胆固醇脱氢7-脱氢胆固醇紫外线维生素D325-羟化酶

2、25(OH)D31-α羟化酶1,25(OH)2D3(肝微粒体)(肾线粒体)维生素D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成调节破骨细胞（↑）和成骨细胞（↓）的活性（一）中度-重度慢性肾衰竭病人体内1,25二羟维生素D3水平是降低的，其原因为肾实质减少及磷的潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3的生成减少相当数量的尿毒症病人25(O

3、H)D3水平是降低的（50nmol/L)，无论无论肾内、肾外的1-羟化酶都是底物依赖的酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色（二）慢性肾衰竭病人存在着对1,25(OH)2D3抵抗研究表明，临床上的维生素D缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D3所逆转，而超生理剂量的1,25(OH)2D3能够改善临床及生化指标甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体浓度↓（1,25(OH)2D3许多作用都是受体介导的）受体后水平的抵抗活性维生素D基因作用障碍尿毒症低分子量毒素维生素D受体-配体维生素D调节基因上游的复合物相互作用维生素D反应元

4、件障碍二、继发性甲状旁腺功能亢进磷潴留→血P↑血钙↓PTH↑1,25(OH)2D3↓↓对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用↓↑甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体密度和结合力降低及其对1,25(OH)2D3作用的抵抗维生素D受体(VDR)密度和结合力的降低1,25(OH)2D3对PTH的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)2D3受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTH分泌。CRF时甲状旁腺细胞上VDR密度，结合力因此1,25(OH)2D3对甲状旁腺抑制作用，PTHPTH调节机制异常,钙调定点上移钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的50%时相应的细

5、胞外液钙离子浓度研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体（CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液Ca2+反应性改变即钙调定点升高，是引起PTH过度分泌的重要因素。钙敏感受体(CaR)1993年Brown等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体(CalciumSensorreceptor，CaR)这是一种分布于细胞膜上的蛋白质，它不仅能结合Ca++离子，还能结合其他二价、三价和多价阳离子。Ca++通过CaR发挥作用。钙敏感受体(CaR)表达甲状旁腺细胞CaR钙调定点PTH分泌在结节型增生腺体内CaRmRNA的表达，比邻近非结节型增生处的降低更明显，CaR表达的

6、下调，促进甲状旁腺腺细胞的增生影响PTH基因的表达PTH受体基因表达的下调PTH通过靶器官上PTH受体(PTHR)调控对靶器官的作用PTHR的下降出现很早，在CRF患者GFR尚正常或接近正常时，或机体血清PTH浓度还是正常时，PTHR已有下降(下调)PTHR下调最初是一种保护性机制，使靶器官对PTH的反应迟钝，而PTH为了发挥对靶器官的正向作用，就大量分泌促使SHPT发生与加剧骨对iPTH抵抗iPTH在外周组织代谢异常代谢性酸中毒:抑制1-α羟化酶活性PTH引起尿钙↑→血钙↓PTH甲状旁腺组织增生PTH受体基因血磷表达血钙PTH1,25(OH)2D3

7、骨对iPTH抵抗维生素D受体密度iPTH代谢异常钙调定点代谢性酸中毒钙敏感受体甲状旁腺组织增生PTH对骨的作用使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成三、铝中毒减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活抑制1-α羟化酶活性，使1，25(OH)2D3产生减少,抑制骨矿化使PTH活性下降四、与透析有关的因素透析技术及方式影响血钙、磷水平，影响酸中毒的纠正透析膜的生物相容性影响免疫系统，影响骨祖细胞的活性透析改变了肾性骨营养不良的自然病程五、其它微量元素锶与骨

8、软化临床表