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1、多发性硬化的轴索损伤1.复发缓解型多发性硬化的轴索损伤1.1神经功能缺损：复发-缓解型患者都呈现交替发作的神经功能缺损和恢复。这种可逆性神经功能缺损是由于多发性硬化病灶水肿和炎性脱髓鞘引起的暂时性神经传导阻滞所致；随后炎症和水肿消退，临床上表现为神经功能恢复。尽管在RRMS的早期也存在广泛性轴索缺失，但是由于人类神经系统的代偿能力，最初的轴索缺失不会出现显著的临床症状。DuttaR,TrappBD.Mechanismsofneuronaldysfunctionanddegenerationinmultiplesclerosis.Prog
2、Neurobiol,2011,93:1⁃12.1.2轴索损伤：轴索运输蛋白质异常蓄积：淀粉样前蛋白（APP）蓄积。N型钙通道的孔形成亚基和亲代谢性谷氨酸盐受体在急性脱髓鞘轴索中堆积，它们可嵌入轴膜，导致轴索功能障碍和横断；神经微丝（NF）脱磷酸化。急慢性病灶中检测出许多非磷酸化神经微丝表达阳性的卵圆体，提示轴索运输中断，此为轴索横断的标志物。GeurtsJJ,WolswijkG,BoL,etal.AlteredexpressionpatternsofgroupⅠandⅡmetabotropicglutamatereceptorsinmu
3、ltiplesclerosis.Brain,2003,126(Pt8):1755⁃1766.1.3轴索损伤机制：炎症可能是介导RRMS早期轴索损伤的机制之一。活化的免疫细胞和神经胶质细胞可释放多种物质，包括蛋白水解酶、基质金属蛋白酶、细胞因子、氧化产物和氧自由基等，导致轴索破坏。1.3.1一氧化氮（NO）诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是一氧化氮合成的关键酶之一，它在急性炎性病灶中表达水平升高，导致一氧化氮浓度升高。一氧化氮及其衍生物过氧亚硝酸盐可产生多种负性效应，包括调节关键离子通道、抑制线粒体呼吸等，造成轴索传导功能障碍甚至结构破坏。
4、LiuJS,ZhaoML,BrosnanCF,etal.Expressionofinduciblenitricoxidesynthaseandnitrotyrosineinmultiplesclerosislesions.AmJPathol,2001,158:2057⁃2066.2.继发进展型多发性硬化的轴索损伤2.1神经功能缺损：大部分SPMS患者出现持续性神经功能下降，但其MRI并无新发炎性脱髓鞘病灶。随着病程的进展，患者临床神经功能缺损程度与总T2高信号病灶负荷无明显相关性，而与脑萎缩高度相关。MRS分析发现，多发性硬化步入进展阶
5、段归因于严重的轴索缺失。抗炎治疗对SPMS患者无效。对SPMS持续性神经功能下降的公认的合乎逻辑的解释是：慢性脱髓鞘病灶轴索变性。Aboul-EneinF,KrssakM,HöftbergerR,etal.ReducedNAAlevelsintheNAWMofpatientswithMSisafeatureofprogression:astudywithquantitativemagneticresonancespectroscopyat3Tesla.PLoSOne,2010,5:e11625.2.2轴索损伤：慢性非活化病灶中同样存在标
6、志轴索横断的卵圆体结构。多发性硬化患者慢性病灶中的总轴索缺失程度可达70%，剩余的30%脱髓鞘轴索存在显著的分子和结构变化，对行使正常功能产生影响。提示：在多发性硬化慢性进展阶段，轴索变性仍继续进展，而且是不可逆性神经功能损害的原因。BjartmarC,KiddG,MorkS,etal.NeurologicaldisabilitycorrelateswithspinalcordaxonallossandreducedN-acetylaspartateinchronicMSpatients.AnnNeurol,2000,48:893-90
7、1.2.3轴索损伤的机制：2.3.1缺乏髓磷脂营养支持。缺乏某些髓磷脂蛋白的小鼠出现了迟发性的、缓慢进展的轴索变性。由此进一步证实，除了对轴索的绝缘作用，髓磷脂/少突胶质细胞对轴索有营养支持作用，这对轴索长期存活有重大意义。NaveKA.Myelinationandthetrophicsupportoflongaxons.NatRevNeurosci,2010,11:275⁃2832.3.2离子失衡和线粒体功能障碍髓鞘形成和动作电位跳跃式传导，不但可促进快速的神经传导，也是轴索保存能量的有效方式。发生脱髓鞘后，Na+通道弥漫性分布于裸露
8、的轴膜。这种代偿机制有利于脱髓鞘轴索节段的去极化，以效率较低的非跳跃式动作电位传导方式，部分地恢复轴索传导动作电位的能力。但归因于Na+通道重新分布导致的Na+内流增加，Na+-K+⁃ATP酶活动增强以维持
