科技政策与发展战略

《科技政策与发展战略》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、《科技政策与发展战略》2004.8朊病毒与人畜构象病的研究进展及防治对策——香山科学会议第209次学术讨论会综述2003年9月16～18日，香山科学会议举办了以"朊病毒与人畜构象病的研究进展及防治对策"为主题的第209次学术讨论会。会议聘请中科院微生物所田波院士、中国CDC病毒所洪涛院士，浙江省医学科学院毛江森院士，北京出入境检验检疫局魏传忠局长担任会议执行主席，来自包括我国台湾在内的海内外28个高等院校、科研院所、医院、国家出入境检疫局的41位专家参加了会议。一、国内外研究状况田波院士在主题评述报告中指出，可传播性海绵状脑病（或称朊病毒疾病）是一类

2、引起人和动物的神经组织退化的疾病，包括人的震颤病，雅克氏病（CJD），吉斯综合症（GSS）和致死性家族失眠症（FFI）以及动物的疯牛病、羊骚痒病。在过去的25年里，人们对朊病毒的本质、朊病毒的致病机制有了深入的了解，主要体现在以下几个方面：1．朊病毒唯蛋白假说的形成目前广为接受的朊病毒假说认为，当正常朊蛋白PrPC构象异常变化时可形成致病朊病毒PrPSC、PrPC与PrPSC一级结构与共价修饰完全相同，但空间结构不同。PrPC主要由α螺旋组成，表现蛋白酶消化敏感性和水溶性，而PrPSC主要由β-折叠组成，对蛋白酶消化具有显著的抵抗能力，并聚集成淀粉样

3、的纤维杆状结构。PrPSC一旦形成后，可催化更多的PrPC向PrPSC转变，上述构象转变导致神经退化和病变，该假说为朊病毒疾病独特的传播行为，提供了合理的解释。2．朊蛋白PrPC分子结构的识别PrPC是一类分布于细胞膜外部的铜结合糖蛋白，不同种属的PrPC一级结构表现相似。PrPC的分子内二硫键是决定其正常折叠的重要因素，令人惊讶的发现是在PrPSC聚集体中，该二硫键仍然综合保持在PrPSC单体内部，并没有发生人们所预期的分子间交联。在另一方面，人们又发现还原条件有利于PrPC向PrPSC转变。3．朊蛋白PrPC的生理功能的阐述PrPC可能参与神经系

4、统的维持。PrPC敲除实验表明，在整体动物水平上，导致与昼夜节律有关的行为异常。PrPC具有铜离子结合活性。神经组织中铜离子维持在一起的生理浓度，过多或过少时均会产生损伤，位于细胞膜上的PrPC可结合一定数量的铜离子，可能在调节胞内外铜离子浓度中起一定的作用。另外，已发现PrPC具有类似Cu，Zn-SOD的活性，可清除超氧自由基。PrPC可调节胞内钙平衡。PrPSC侵染的细胞内发生了钙紊乱，另外，朊病毒的神经毒性片段106-126可与细胞膜上特定的离子通道相互作用，引发膜内外电位变化，从而打破胞内外钙离子浓度的平衡。PrPC与其它蛋白相互作用，并介导

5、信号传递。4.PrPC转变成PrPSC的分子机制目前有两种模式来解释PrPSC生成过程：一是模板介导的转换过程即重折叠模式；二是PrPSC形成是一核依赖的聚合过程即种子模型。PrPC向PrPSC转换的实验研究：PrPSC的生成的前提条件是存在PrPC与PrPSC23之间的相互作用。在体外转换实验中，PrPSC可诱导35S标记的PrPC向类似PrPSC的结构变化。转换效率依赖于加入PrPSC的浓度、时间等。最近，出现了一种更接近生理环境的转换体系即在完整脑组织切片上的“原位转换”过程。重组朊蛋白PrPC的解折叠和再折叠过程也为PrPSC生成提供了有益的

6、信息。中性条件下，PrPC折叠符合双态折叠模式。但在酸性条件下，检测到了含β-折叠的中间体。在另一方面，发现huPrPC91-231在酸性和还原条件可形成一富含β-折叠，对蛋白酶消化具有抵抗能力的单体形式。人类家族性朊病毒疾病也可应用于PrPSC生成的研究，在细胞中表达对应于家族朊病毒疾病的突变PrPC时，生成了类似PrPSC的分子，包括去污剂不溶性，抗蛋白酶消化等。近年来人们在朊病毒检测、单克隆抗体制备等方面也都取得了显著的成效。二、主要研究领域的进展1．蛋白质异常折叠与构象病的研究蛋白质折叠是一个复杂的过程。一个蛋白质分子的特定的空间结构是由多种

7、作用力，共价的和非共价的、长程的和短程的等复杂而精细的作用力的网络维系的，精细的平衡也容易失衡。有很多因素会导致折叠异常、折叠错误，折叠过程的任何一步受到干扰都可能造成蛋白异常折叠。错误折叠的蛋白，它们至少有一个共同点，就是具有在功能蛋白中通常不存在的疏水表面。所以错误折叠的分子间可通过疏水的相互作用而导致聚集。聚集是异常折叠蛋白的最突出的特点，也是蛋白质功能异常的根本所在。构象病问题的提出不仅在医学上是一个新的发现，而且揭示了一种新的致病机制，更重要的是在分子生物学中心法则的发展过程中是一个重大突破。在Crick最早提出的三大类生物大分子之间信息传

8、递的所有可能的9条途径中，有5条现在是确定的，即DNA复制、RNA复制、转录、逆转录、翻译。剩下4条，“逆翻