王学锋 凝血因子xii与血栓形成 医学教学课件

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1、凝血因子XII与血栓形成王学锋沈卫章王鸿利上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液学研究所1概述FXII(Hageman因子)内源性凝血途径的启动因子缺乏导致APTT明显延长并不引起明显的出血倾向发生血栓形成的危险FXII在体内促凝因子?抗栓和促进纤溶?2一、FXII的结构和功能肝脏合成596个氨基酸残基单链糖蛋白(13.5%)，分子量为80kD31.1基因结构位于5号染色体12kb,14个外显子和13个内含cDNA2kb,包括49bp的5’端非翻译区,1.8kb的氨基酸编码区以及150bp的3’端非编码区转录位点在翻译起始密码子ATG上游49bp5q33-qter12kb14个

2、外显子和13个内含子4结构/功能区：II型纤维连接蛋白区—EGF区—I型纤维连接蛋白区—EGF区—Kringle区和催化区调节区段，在FXII与异物表面及其他分子间的相互作用中发挥重要作用催化区其结构与t-PA和u-PA相似，含有激活区和丝氨酸蛋白酶区活性部位:组氨酸(393)，天冬氨酸(442)和丝氨酸(544)1.2蛋白结构5图1：人血浆FXII的结构模式图。箭头显示的是激肽释放酶(K)的激活位点（Val352-Arg353）。62功能72.1促凝激活FXI，启动内源凝血途径使PK转变为K，形成正反馈放大效应82.2促进纤溶直接激活PLG裂解HMWK生成缓激肽，刺激内皮细

3、胞释放t-PA增强PK活化，PK使scu-PA转变为tcu-PA结合血小板表面的GPIb-IX-V复合物抑制凝血酶诱导的血小板聚集9FXII的促凝和促进纤溶功能10二、FXII缺乏症和血栓形成说法尚不一致111.FXII缺乏与血栓有关先天性FXII缺乏症（Ratnoff1955）临床上无出血表现术前常规检查APTT延长而被发现临床发现患者存在血栓形成危险12文献报道(Lammle)瑞士14个FXII缺乏症家族的74名成员FXII缺乏不引起出血纯合缺乏者静脉血栓的发病增加13文献报道(Halbmayer)复发性动、静血栓、心梗患者103例中15例存在FXII缺乏其中8%的静脉血

4、栓、20%的动脉血栓FXII缺乏，明显高于正常对照，67%的FXII缺乏患者有阳性血栓家族史FXII缺乏是血栓栓塞症的一个危险因素，尤其是在动脉血栓和/或心肌梗死的病例14文献报道(Kuhlig等)视网膜静脉栓塞，FXII缺乏的发生率明显高于年龄、性别相匹配的正常对照[9.3%(14/150)vs0.07%(1/135)],尤其是在年龄小于45岁的患者中的发生率高达18%FXII缺乏是静脉栓塞的遗传性危险因素15FXII缺乏不引起出血倾向，可能是血栓病的一个遗传性危险因素162.FXII缺乏与血栓无关许多研究结果不支持FXII缺乏与血栓相关17文献报道（Koster等）350

5、例（<70岁）DVT患者6%存在FXII缺乏350例年龄、性别匹配的正常对照FXII缺乏为5%，两者之间无差异FXII水平减低的患者并无血栓形成的危险增加（matchedOR:1.2,95%CI:0.6~2.4）认为FXII水平和血栓形成之间无相关性,FXII缺乏不是DVT的遗传性决定因子18文献报道（Zeerleder等）14个瑞士FXII缺乏症家族73名成员严重FXII缺乏(<1%)19例，2例出现4例次DVT,1例SVT，1例AMI38例部分缺乏(1%~59%)，1例出现缺血性脑卒中，1例为SVT6例未分类(60%~70%)的患者，1例出现SVT10例FXII水平正常者

6、(>70%)无血栓事件发生进一步分析发现不同程度的FXII缺乏与血栓栓塞之间无特殊相关，部分FXII缺乏不构成血栓形成倾向19文献报道（Girolamio等）21例纯合子FXII缺乏（男9，女12），58例杂合子患者（男26，女32），平均观察16.2年，均未发现有心肌梗死和任何其他的动脉血栓病出现结合以往分析材料：在严重FXII缺乏症患者中偶然出现的静脉血栓很可能与已知的危险因素有关20文献报道（Girolami等）FXII缺乏患者即使是在进行大型外科手术如胃切除术、心脏手术等时并没有表现出任何的出血倾向，而且也没有发生血栓并发症21综上所述，FXII缺乏既不是血栓形成的原

7、因，也不是血栓的保护性因素22分子生物学技术FXII缺乏的基因改变:单个碱基改变引起的错义突变尚无某种基因改变与血栓关系的报道233FXII的血浆水平、46C→T基因多态性与血栓形成FXII基因启动子区第46位核苷酸存在一个常见的多态性C→T，与血浆FXII的活性和抗原含量有关24机理FXII46C→T位于FXII翻译起始密码子上游4bp处多态性对转录和mRNA稳定性几乎无影响降低基因的翻译效率，导致血浆中因子XII抗原含量和活性下降25机理GGACCAACGGACGGACGCCATGAGGGCTTMe